黃浙勇教授：siRNA降脂藥物：開啟血脂管理新時代的革命鑰匙

　　siRNA（小干擾RNA）降脂藥物的出現，標志著血脂管理領域進入了一個嶄新的時代。siRNA降脂藥物不僅顯著改善血脂管理的臨床實踐，還為心血管疾病預防和治療策略帶來了深刻的變革。隨著醫學的進步，siRNA降脂藥物正蓄勢待發，為血脂異常的患者提供更多治療選擇。

　　近日，在在第十八屆東方心臟病學會議（OCC2024）和世界心臟病學大會（WCC2024）上，來自復旦大學附屬中山醫院的黃浙勇教授分享了從siRNA降脂藥物談血脂管理新趨勢。梅斯醫學緊跟學術前沿，特邀黃浙勇教授深度解讀siRNA 降脂藥物在血脂管理中的優勢以及血脂管理的未來發展方向。

　　梅斯醫學：siRNA 降脂藥物在血脂管理方面與傳統降脂藥物相比，優勢具體體現在哪些方面？例如，在降低血脂的效率、持續時間以及副作用方面有何不同？

　　黃浙勇教授：PCSK9抑制劑，無論是單克隆抗體還是siRNA降脂藥物，作為生物制劑的杰出代表，與傳統化學藥物如他汀類和依折麥布相比，展現出了顯著的優越性，尤其是在療效與安全性方面。

　　療效卓越：在降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），PCSK9抑制劑展現出了卓越的效力，其能夠將LDL-C水平降低大約50%-60%，相比之下，依折麥布的效果約為15%，而標準劑量的他汀類藥物約為30%。這種顯著的降脂效果，使得PCSK9抑制劑成為對抗高膽固醇血癥的強有力武器。

　　安全性優勢：傳統藥物如他汀類和依折麥布可能伴隨肌肉痛、肝功能異常乃至新發糖尿病等副作用，而PCSK9抑制劑則展現出更為溫和的安全性檔案，迄今為止，未報告類似嚴重不良反應，為患者提供了更為安心的治療選擇。

　　以英克司蘭（Inclisiran）為例，其獨特的長效性設計成為其核心亮點。Inclisiran采用創新的RNA干擾技術，通過簡單的注射，即可維持長達數月的治療效果，一針可達三個月，兩針可維持一年，顯著提升了治療的便捷性和患者依從性。Inclisiran長效機制得益于藥物在肝臟細胞內的持續循環作用，直至細胞自然更新周期結束，確保了平穩的LDL-C水平控制。因此，Inclisiran憑借其出色的長效性和高依從性，重新定義了血脂管理的標準，為患者長期血脂管理提供了新的選擇。

　　梅斯醫學：對于不同類型的高血脂患者，如遺傳性高血脂和因不良生活習慣導致的高血脂，siRNA 降脂藥物的適用性和療效如何？

　　黃浙勇教授：siRNA技術最初在遺傳性疾病與腫瘤治療領域嶄露頭角，該技術的核心在于其高度的序列特異性和高效的基因沉默能力，能精準抑制有害或冗余的mRNA，從而阻斷異常蛋白的生成。例如，在處理淀粉樣變性時，針對多余的甲狀腺素轉運蛋白（TTR）的siRNA療法率先應用于TTR心肌淀粉樣變性的治療，并逐步拓展至特定腫瘤及其他異常蛋白相關疾病。

　　Inclisiran標志著siRNA療法的一大飛躍，成為首個成功應用于慢性代謝性疾病領域的代表。起初，Inclisiran專注于家族性高膽固醇血癥的治療，隨后其療效擴展至由生活方式因素引起的高膽固醇血癥，且效果顯著，這一進步被視為醫學領域的一項重要突破，成功拓寬了siRNA治療范圍，從遺傳病、腫瘤疾病延伸至慢性代謝疾病，惠及更多患者群體。

　　無論是遺傳性因素還是生活方式導致的高膽固醇血癥，siRNA療法均展現出積極的治療效果。值得注意的是，對于因LDL受體（LDLR）純合子缺失導致的遺傳性高膽固醇血癥，目前siRNA及單克隆抗體療法尚無明顯療效。然而，科研前沿正積極探索新的治療路徑，如血管生成素樣蛋白(ANGPTLs)抑制劑等新型藥物的研發，旨在填補此類治療空白，為患者提供更多治療選項與希望。

　　梅斯醫學：隨著降脂藥物的發展，血脂管理的未來方向可能會發生怎樣的變化？比如，治療方案的個性化、聯合治療的可能性等。

　　黃浙勇教授：理想的個性化用藥不僅僅是基于患者的病史、危險因素分層，而是深入到遺傳背景、生活方式、生理病理狀態等多維度，制定出最優的個體化治療方案。以血脂管理為例，要求對患者進行全面評估，包括遺傳因素、膽固醇吸收能力、受體表達水平等，以及飲食習慣、生活方式等非遺傳因素，以此為基礎選擇最合適的藥物和劑量。然而，當前的個性化治療更多體現在基于風險分層的治療策略上，而非真正意義上的個體化。治療決策依據主要是患者的心血管風險等級，而未充分考慮個體差異性。盡管已有進步，但離理想狀態仍有差距。

　　當前的降脂治療主要基于階梯治療策略，從他汀類藥物治療開始逐步升級至聯合治療或采用更強效的藥物。這一過程體現了循序漸進、按需調整的治療思路。然而，在他汀類藥物使用中的一個重要爭議點，即如何平衡療效提升與副作用增加的關系，以及如何科學地確定“最大耐受劑量”。的確，“最大耐受劑量”的概念在實際操作中存在一定的模糊性，且并非所有患者都需要或適合使用最大劑量的他汀類藥物。眾所周知，在他汀類藥物用藥過程中有一個6%法則，旨在提供了一種量化藥物效應與副作用增長比例的視角，但關鍵在于，這個規則并不是普遍適用或精確到每個個體及藥物劑量的。實際上，藥物反應的個體差異很大，有的患者可能在較低劑量下就能達到良好的降脂效果，而有的患者即使加大劑量，療效提升也有限，同時增加了不良反應的風險。

　　在降脂治療中，探索聯合用藥策略也是非常重要性的，特別是關于是否初始就采取聯合治療，而非遵循傳統的階梯治療方案。對于極高LDL水平的患者，初始使用單藥治療難以達到目標值時，直接采用高強度或三聯療法（如他汀類+依折麥布+PCSK9抑制劑）是一個合理的考慮。這種策略旨在迅速、有效降低血脂水平，減少心血管事件風險。對于中等或輕度LDL升高的患者，中小強度藥物的聯合使用可能展現出了新的治療思路。小劑量他汀類與依折麥布的聯合，或是在必要時加入其他降脂藥物，可能在減少副作用的同時，達到或超過單一藥物大劑量的療效。這種方法利用了不同藥物作用機制的互補性，旨在通過協同作用達到更好的降脂效果。

　　隨著醫療科技的進步和對血脂管理理解的深化，是否可能會重新定義一線用藥選擇和劑量調整策略，比如探索中小劑量聯合用藥的潛在優勢，或者基于更精確的療效預測模型來定制初始治療方案。同時，未來的降脂治療將趨向于更早的個性化介入、更靈活的藥物選擇與組合、更緊密的療效監測與調整，以及更廣泛的治療靶點覆蓋，從而為患者提供更安全、更有效的治療方案。