黑暗中的光明,阿茲海默病研發路在何方？

　　 阿茲海默病臨床試驗失敗的消息幾乎每月，有時候是每周都出現，例如verubecestat、azeliragon、以及solanezumab。

　　不幸的是，這只是其中一些代表......失敗的案例還有更多。

　　如果這么多失敗的黑暗中還有一線光明，那就是：我們可以從先前的臨床開發中學習，因為它們大部分是由高素質的研究人員和臨床醫生完成的真實數據。

　　此外，新的生物學和化學理念正在向前推進，新的臨床前和臨床工具正在開發和驗證，最近的監管聲明表明了解阿茲海默病臨床開發中的獨特挑戰。

　　轉化工具

　　早期的生物標志物對神經科學的突破至關重要。并非所有生物標志物都是平等的，它們也不是同等重要的。例如，開腦淀粉樣蛋白PET示蹤劑的重要突破已被用于診斷患者，臨床試驗患者招募和跟蹤藥物反應。這對于改進和評估淀粉樣蛋白的療法非常有幫助。然而，到目前為止，減少淀粉樣蛋白斑塊并沒有轉化為對患者的益處（譯者注：前不久，一項研究讓我們看到了希望）。

　　可以肯定的是，生物標記物沒有官方“驗證”的黃金標準，不同機制的支持者通常會認為不同的標記物是最相關的。鑒于阿茲海默病和其他形式的失智癥的異質性，可能需要一組標記物，而不是單一的預測標記物。

　　為此，美國國立衛生研究院，學術界和工業界正在合作利用新技術和分析能力來推進和驗證新的生物標志物，這些生物標志物將超越靶標，并顯示出與癥狀和疾病生物學更緊密相關的功能性、藥效學效應。這里舉幾個例子：

　　 NIH AMP-AD計劃

　　 Neurofilament輕鏈和Quanterix Simoa技術

　　 神經影像學，如SV2a和線粒體復合物-1

　　 CSF水平的突觸蛋白

　　機制多樣性

　　生物醫藥行業長期過度投資淀粉樣蛋白假說，排除其他機制。我們需要一種更加多樣化，具有成本效益的方法，優先考慮能給患者帶來有意義和持續利益潛力的治療策略，而不需要那么昂貴的大型試驗。

　　這種觀點仍然成立，只是最近因為多種藥物機制的試驗都未能達到關鍵臨床終點而得以加強。

　　這不僅僅是以Rodin公司為中心的觀點。除了突觸恢復能力之外，其他方法——例如靶向神經炎癥或線粒體功能障礙——可以利用越來越有效的生物標志物，在追求“對癥”臨床開發路徑的同時產生持久效應的潛力。

▲Rodin公司的表觀遺傳學方法（圖片來源：Rodin公司官網）

　　數據顯示，研究人員似乎正在走向多樣化。BioCentury估計，絕大多數阿茲海默病的后期臨床試驗都涉及“廣泛開發的靶標，包括淀粉樣蛋白，tau蛋白或膽堿能通路蛋白”，但目前至少有一半的阿茲海默病臨床前研究項目針對的是新機制。

　　工業界和風險投資界似乎也在變化。僅舉兩個例子：

　　 2015年啟動的失智癥發現基金投資的新研究，僅資助非淀粉樣蛋白項目

　　 AbbVie的基礎神經科學中心成立于2016年，專注于tau，蛋白質穩定，神經炎癥和神經再生

　　與生物標志物一樣，單一治療干預不太可能解決所有類型的失智癥；不同的患者和不同的疾病階段將需要不同的治療，通常是組合。機制多樣性是我們最終能夠為神經科醫生提供解決此類復雜疾病的唯一途徑。

　　監管舉措和其他適應癥

　　FDA現在似乎承認阿茲海默病研究和開發中的獨特挑戰，并且最近顯示出一些靈活性：例如，FDA正在考慮將實驗性療法能改變患者大腦的生物學功能（例如，減少有毒蛋白質生成，或者是改善突觸健康或神經炎癥標志物）的證據作為衡量療效的標準。

▲新的指南草案中提到，我們可能對極早期阿茲海默病的臨床終點進行調整（圖片來源：FDA）

　　當實驗性阿茲海默病藥物達到兩個關鍵終點——改善認知和日常功能時，FDA也可能在目前的批準要求下表現出靈活性，特別是在早期患者人群中。歐洲藥品管理局也宣布了自己的一套準則，計劃于2018年9月1日生效。

　　最后，雖然不能直接治療阿茲海默病，但值得注意的是，其他疾病領域的臨床和監管成功應該能夠促進整個神經科學領域的發展，特別是神經系統疾病的并發癥。最近由Sage Therapeutics提交的新藥（NDA）申請和強生（Johnson＆Johnson）esketamine的3期數據就是很好的例子。兩者都適用于治療不同形式的抑郁癥，這些抑郁癥與阿茲海默病一樣，近幾十年來幾乎沒有什么治療創新。

　　向前進

　　所有這些并不代表我們應該停止開發阿茲海默病的蛋白靶標療法，如淀粉樣蛋白和tau。我們不應該。找到合適的患者或疾病的基因突變原因——并且長期早期干預——可能會延緩癥狀的發作或進展。我非常希望能夠實現這個目標。

　　然而，無論我們如何有效地進行早期診斷和干預，不幸的是，總會出現某種類型的癥狀性失智癥患者。臨床開發的失敗也可能繼續出現。

　　盡管存在一系列負面消息，但神經科學發展整體上是向前進的，特別是在阿茲海默病的研究中，出現越來越多的機理，越來越有效的轉化工具和新的監管舉措。現在我們需要采取下一步措施，將新的想法和技術轉化為治療方法，為數百萬急需我們幫助的患者，醫療人員和家庭帶來有意義的改變。