默克抗癌藥tepotinib獲孤兒藥資格，有望實現精準治療

　　德國制藥巨頭默克（Merck KGaA）近日宣布，日本衛生勞動福利部（MHLW）已授予其靶向抗癌藥——口服MET抑制劑tepotinib孤兒藥資格（ODD），用于治療攜帶MET基因改變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。2018年3月，MHLW還授予了tepotinib治療攜帶MET基因第14號外顯子跳躍突變的晚期NSCLC患者的SAKIGAKE資格（創新藥物）。

　　在日本，MHLW的ODD項目旨在促進孤兒藥的研發，用于治療在日本影響少于5萬名患者并存在顯著未滿足醫療需求的疾病。被授予ODD的研究性藥物，將有資格享受多項旨在支持藥物開發的福利，包括MHLW對研發活動的指導和補貼、稅收優惠、臨床開發的優先咨詢和申請的優先審查。

　　在全球范圍內，肺癌是最常見的癌癥類型，也是癌癥死亡的首要原因，每年確診200萬例，死亡170萬例。MET信號通路改變（包括MET第14號外顯子跳躍突變和MET擴增）已在多種類型癌癥中被發現，包括NSCLC，這與腫瘤的侵襲行為和不良的臨床預后相關。據估計，MET信號通路改變發生在3-5%的NSCLC患者中。

　　tepotinib是默克內部發現的一種口服MET激酶抑制劑，可強效、高度選擇性抑制由MET（基因）改變——包括MET第14號外顯子跳躍突變、MET擴增或MET蛋白過表達引起的致癌信號，具有改善攜帶這些特定MET改變的侵襲性腫瘤患者治療預后的潛力。除了NSCLC之外，默克也正在積極評估tepotinib聯合新療法治療其他腫瘤適應癥。

tepotinib分子結構式（圖片來源：chemicalbook.com）

　　在美國方面，今年9月，FDA授予tepotinib突破性藥物資格（BTD），用于治療接受含鉑化療后病情進展、攜帶MET基因第14號外顯子跳躍突變（MET exon14-skipping）的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

　　此次BTD授予，基于正在進行的VISION研究（NCT02864992）的數據，這些數據顯示了初步的臨床證據：在液體活檢（LBx）或組織活檢（TBx）檢測到MET基因存在第14號外顯子跳躍突變轉移性NSCLC患者中，不論患者之前接受過多少種療法治療，與當前可用療法相比，tepotinib改善了患者的治療結果。在LBx或TBx檢測證實存在MET第14號外顯子跳躍突變的73例療效可評估患者中開展的一項中期分析顯示：（1）LBx確定的患者中，獨立審查委員會（IRC）評估的總緩解率（ORR）為50.0%、調查員評估的ORR為55.3%；TBx確定的患者中，ORR分別為45.1%和54.9%。（2）LBx確定的患者中，IRC評估的中位緩解持續時間（DOR）為12.4個月、調查員評估的中位DOR為17.1個月；TBx確定的患者中，中位DOR分別為15.7個月、14.3個月。

　　大多數與治療相關的不良事件（TRAE）為1級和2級。未觀察到4級或5級TRAE。在87例安全性可評價的患者中，有10%以上的患者出現任何級別的TRAE，包括外周水腫（48.3%）、惡心（23.0%）、腹瀉（20.7%）和血肌酐升高（12.6%）。任何級別的其他相關癥狀包括脂肪酶升高（4.6%）、疲勞（3.4%）和嘔吐（3.4%）。TRAE導致4例患者永久性停藥（2例因外周水腫，1例因間質性肺病，1例因腹瀉和惡心）。

　　目前，默克也在開展另一項研究INSIGHT 2（NCT03940703）評估tepotinib與酪氨酸激酶抑制劑（TKI）osimertinib聯合用藥方案，用于對先前接受的EGFR TKI存在獲得性耐藥的EGFR突變、MET擴增、局部晚期或轉移性NSCLC患者。