CellStemCell：對干細胞進行基因編輯很安全

　　對干細胞進行基因編輯，是近年來出現的新興技術。這種技術有著巨大的醫療潛力，但它們的安全性也引起了許多人的擔憂。人們擔心基因編輯會降低干細胞的穩定性，使它們更容易突變。本期Cell Stem Cell雜志上發表的三篇文章告訴我們，這樣的顧慮其實是沒有必要的。

　　美國Salk研究所、中科院生物物理研究所和華大基因進行合作，在疾病特異性的iPSC中進行了靶向性的基因矯正。他們發現，這種基因編輯對全基因組的突變負荷影響很小。

　　“對干細胞DNA進行精確編輯，大大加速了人類疾病和細胞療法的相關研究，”Salk研究所的Juan Carlos Izpisua Belmonte教授說。“要將這種技術應用到臨床，就需要先確定干細胞被編輯之后的安全性，比如干細胞基因組的穩定性和突變負荷（mutational load）。”

　　更改活細胞的DNA序列主要有兩種途徑：通過病毒載體將新基因送入細胞，以替代相應的DNA序列；或者使用TALEN、CRISPR/CAS9等核酸酶系統在特定位點切割DNA，讓細胞的天然修復機制將新基因粘貼上去。

　　此前，Belmonte實驗室曾率先使用改良版腺病毒載體HDAdV，矯正鐮狀細胞病的致病突變，鐮狀細胞病是世界上最嚴重的血液病之一。他們通過HDAdV將干細胞中的突變基因替換為正常基因，這樣的干細胞理論上可以輸入患者骨髓，幫助機體生成健康的血細胞。不過在臨床應用之前，需要明確基因編輯是否會帶來細胞突變增多甚至癌變的風險。

　　為此，研究人員分別通過HDAdV和TALEN矯正了鐮狀細胞病的iPSC，并對這些細胞進行全基因組測序。他們發現，細胞在基因編輯之后，隨機突變的水平依然較低，和未經編輯的細胞差不多。

　　Cell Stem Cell雜志上同期發表的另外兩項研究驗證了上述結果。Johns Hopkins大學的Linzhao Cheng和Zhaohui Ye領導團隊，通過全基因組測序分析證明，對人類iPSC進行CRISPR/Cas9和TALEN編輯具有很高的特異性。而哈佛大學的Kiran Musunuru等人則發現，CRISPR-Cas9 和TALEN靶向編輯之后，人多能干細胞中的脫靶突變發生率很低。

　　這三項研究相互補充和印證，證實了基因編輯技術在干細胞治療中的安全性。值得強調的是，這些結果并不意味著這種干細胞治療不存在風險，而是說編輯過程不會降低干細胞的安全性。