Nature：老化大腦的保護因子

　　阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease)是引發癡呆的主要原因。據估計，在美國，年齡在65歲以上的人群中有13%的個體罹患了這種疾病，而年齡在85歲以上的人群中有近三分之一的個體罹患了這種疾病。隨著人口老齡化的加劇，阿爾茲海默病患者的數量預計將會急劇增加，但是目前仍然沒有行之有效的治療策略。我們所面臨的一個核心問題是：為什么有的人雖然已經表現出了阿爾茲海默病的解剖特征和分子特征，但是卻仍然保持有完整的認識能力呢?Lu等人提供了一些答案。

　　在年輕人大腦的神經元細胞中，一種名為抑制元素1沉默轉錄因子(repressor element 1 silencing transcription factor, REST)的蛋白質的表達量通常較低。Lu等人證明，REST這種蛋白質在老化大腦中表達量顯著升高。而相比之下，他們還觀察到REST的表達水平在患有輕度認知功能障礙(一種通常出現在癡呆之前的疾病)和阿爾茲海默病的患者的神經元細胞核中顯著降低。待接受過神經精神病學評價的患者去世后，Lu等人通過尸體解剖采集了他們的前額皮質樣本，并進行了分析;結果發現細胞核中REST的表達水平與個體的認知功能呈正相關關系。綜上所述，這些研究發現強調了維持老化大腦中REST蛋白的表達水平對于預防認知能力衰退和阿爾茲海默病而言具有極為重要的意義。

　　以往的基因表達研究已經全面地分析了健康個體和阿爾茲海默病患者的老化大腦中發生的變化。一般情況下，在這兩組人群的神經元中，參與突觸傳遞(即神經元連接處的信號傳遞)、鈣信號通路和調節抑制性神經元功能的基因發生了表達下調，而與應激應答、DNA損傷應答、免疫應答和凋亡性細胞死亡相關的基因卻表現出了表達上調的趨勢。但是這兩組人群也存在著一些至關重要的差異。譬如，在阿爾茲海默病的小鼠模型以及阿爾茲海默病患者的大腦中，神經退行性變(與阿爾茲海默病相關)的特征性有毒刺激物能夠阻礙與神經可塑性(即神經元信號通路與連接處的變化能力)相關的基因的表達。

　　Lu等人在研究中使用了一系列令人眼花繚亂的試驗方法，從而證明 REST的神經保護功能的缺失可導致阿爾茲海默病患者的大腦神經元出現易損性。Lu等人觀察到，在健康衰老者的大腦中，細胞核中的REST既能夠將一些促凋亡基因作為靶標，還能夠抑制它們的表達，此外REST也能夠抑制一些特殊酶(參與阿爾茲海默病病理過程)的編碼基因的表達。但是患者的大腦卻不會產生這種抑制作用，從而誘導了其它基因的表達，而這些基因可能是神經元丟失和神經退行性變的致病機制(圖1)。

　　圖1 REST的活性在健康老化者的大腦和阿爾茲海默病患者的大腦之間存在差異。 a, Lu等人報道指出，在健康人的老化大腦中存在有大量的神經毒性刺激物，能夠增加REST蛋白的表達量，而這種效應至少部分依賴于Wnt信號通路。REST 表達的誘導能夠激活神經保護性應激反應通路，并抑制神經元凋亡性細胞死亡，還可以抑制由于淀粉樣蛋白β(amyloid-β, Aβ)的積累和氧化應激水平的增高所引起的毒性效應。Aβ是阿爾茲海默病患者大腦中斑塊的主要蛋白質成分。 b, 在阿爾茲海默病患者的大腦中，Wnt信號通路與REST表達的誘導均受到了抑制，從而導致神經退行性變。

　　Lu等人也報道指出，REST缺陷的小鼠在1個月大時不會出現神經元丟失的情況，但是在8個月大時則會出現。他們同樣也發現，與野生型秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditis elegans)相比，spr-1、spr-3和spr-4基因(由REST的祖先基因進化而來)缺陷的線蟲對氧化應激更加敏感，其壽命也較短。因此，REST介導的轉錄抑制作用能夠抵抗一些疾病中的神經毒性應激。

　　研究人員利用過氧化氫(一種氧化劑)對體外培養的人類神經元細胞進行處理，所產生的培養基隨后被用來培養一些未經處理的細胞，他們發現這些細胞中REST信使RNA的表達量明顯增高。這一結果表明，神經元在氧化應激的刺激下，可以產生可溶性REST誘導因子。此外，Lu等人也證明，在體外培養實驗中，老化的人類大腦(而不是年輕大腦)中前額皮質的提取物能夠明顯地誘導神經細胞REST的表達。而相反地，他們發現：與年齡匹配的對照相比，阿爾茲海默病患者的皮質提取物誘導REST表達的能力降低。

　　REST是 Wnt–β-連環蛋白(β-catenin)信號通路的一個靶標。Lu等人指出，Wnt-3a與Wnt-7a(Wnt家族的兩種蛋白)能夠誘導REST的表達，而Wnt受體的拮抗劑能夠部分抑制REST表達的誘導作用。這些研究結果表明，應激能夠增加Wnt信號通路的活性，而Wnt信號通路反過來能夠誘導 REST的表達。Wnt是否僅在大腦的某些部位表達增高，從而影響REST呢?——這個問題還有待研究;Lu等人報道了海馬區與額葉皮質中的Wnt信號通路，但是并沒有報道小腦等部位的Wnt信號通路。Lu等人所觀察到的Wnt信號通路的變化是來源于神經元，還是大腦中的其它細胞呢?——這個問題也值得進一步研究。

　　Lu等人繼續研究發現，在病情較輕的I級阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease 1, AD1)患者和病情較重的II級AD(AD2)患者中，神經元細胞核REST的缺乏與某些基因的表達量大幅度增加有關，而這些基因參與了凋亡過程和阿爾茲海默病的病理過程。然而出乎意料的是，他們發現另外一些REST靶基因(參與突觸傳遞和神經元接頭其他功能的基因)最初在AD1時呈表達上調，但隨后在 AD2時表達則降低。對此現象的合理解釋是：在AD1時，這些基因表達量的增加是機體維持神經元內穩態的一種代償機制。對特定的神經細胞亞型中基因表達情況進行進一步分析，將有助于我們準確地闡明這些基因表達模式是如何出現的。

　　Lu等人的觀察結果也產生了一個問題：為什么AD1階段的基因表達譜與AD2階段的不同?以年輕人、老年人和AD1或AD2患者為研究對象，進一步描述其大腦中受到影響的基因所在染色體(DNA-蛋白質復合物，其中的遺傳物質被有序地組織起來)的周圍環境，以及其它轉錄因子與基因調控區域的結合情況，這將會使我們更深入地了解其中的奧秘。

　　令人欣喜的是，這項研究首次詳細地研究了在年輕人、老年人和阿爾茲海默病患者中存在差異的大腦分子標記。此外，研究者們通過表明大腦的老化可能與一種特殊的應激應答程序的激活有關，從而提示我們：持續性地維持這一程序的激活狀態，將有助于預防神經退行性變。的確，此項研究中所有的健康百歲老人的REST表達水平均較高。

　　那么，治療性地刺激大腦神經元細胞核中的REST活性，是否能夠預防阿爾茲海默病和其它退行性疾病呢?根據Lu等人的研究結果，人們提出的一個策略是：激活老年人大腦中的Wnt信號通路。然而，在多種腫瘤的發生發展過程中也存在著Wnt信號通路的激活，因此，這種方法就可能需要小心謹慎地激活大腦中的Wnt信號通路。其他策略還包括：尋找不依賴于Wnt的REST激活物，或者能夠防止REST轉移出細胞核的小分子。更深入地了解老化大腦中調控REST激活狀態的分子機制——這是我們邁向成功的關鍵。