Nature：IDH2在生物體中驅動癌癥

　　兩項最近的研究表明，新陳代謝基因異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)中的突變能夠導致白血病和肉瘤在生物體內的發育。IDH1或IDH2中的單等位基因點突變已經被認為與各種各樣的癌癥類型有關，這意味著這些突變可能是腫瘤發生的驅動因子，然而，IDH的研究一直受到缺乏體內模型的困擾。

　　IDH酶通常將異檸檬酸轉化為α-酮戊二酸鹽(αKG)。然而，與癌癥相關的IDH突變產生了一種酶，能夠將αKG轉化為2-羥戊二酸(2HG)。 2HG能夠競爭性地抑制αKG的靶點，后者具有DNA和組蛋白脫甲基酶活性。因此，2HG產物導致了基因表達中的變化，這些變化之前被報告能夠導致受損的分化。

　　Lu和同事在肉瘤中調查了IDH2突變，這些肉瘤是間質腫瘤，具有較差的分化能力并經常含有變異的IDH2。作者使用了表達了IDH2突變形式的非轉化多能10T小鼠細胞，并且他們觀察到細胞未能分化為間質世系，并且這一失敗與高水平的2HG聯系在一起。此外，用一種DNA甲基轉移酶抑制劑對表達 IDH2突變蛋白質的細胞的治療修復了細胞在功能上分化為成熟細胞類型的能力。將表達IDH2突變的10T細胞經皮下注射進入小鼠導致了肉瘤生長的顯著增長，然而在被注射了表達野生型IDH2細胞或僅是載體的小鼠中卻并沒有發展出肉瘤。此外，在沒有探測到成熟細胞標記表達的情況下，腫瘤很難分化，這模仿了人類肉瘤的免疫組織化學特性。肉瘤同時還具有增加的2HG水平，就像在細胞培養研究中看到的那樣。

　　在另一項研究中，Chen和同事描述了一個新的源自急性髓性白血病(AML)的IDH2突變小鼠模型，并且他們利用這一模型測試了可能的治療方法。作者調查了是否IDH2突變能夠與另兩個已知的AML-關聯基因(Flt3和Nras)合作。攜帶Flt3突變的小鼠發展出了慢性粒單核細胞白血病，這是白血病的一種更溫和的形式，它并不能發展成為AML，而攜帶了Nras突變的小鼠卻發展出了一種骨髓增生性疾病。造血干細胞和祖細胞(HSPCs)在 Flt3-或Nras-突變的小鼠中被隔離，并且被含有人類突變IDH2載體或對照載體所轉化。被移植了含有突變IDH2及Nras，或突變IDH2及Flt3的HSPC的小鼠發展出了侵略性的AML。這些小鼠具有增強的白血病細胞的增殖，并且這些白血病細胞僅僅表達了祖標記，這意味著這些細胞未能分化，模仿人體中的AML。在Lu的研究中也觀測到類似的結果，這些細胞表現出了高水平的2HG 并改變了DNA甲基化。此外，當源自具有來自于IDH2的AML的小鼠的白血病細胞用一種針對IDH2突變(AGI-6780)的小分子抑制劑進行處理后，在生物體內，AML細胞便停止了增生和分化。這論證了突變IDH2是腫瘤繼續保持所必須的。作者同時指出，在有機體中，具有源自IDH2的AML的小鼠對一種溴結構域蛋白包含蛋白4(BRD4)抑制劑的處理作出了響應，這是另一種與AML相關治療靶點，從而提供了瞄準具有IDH2突變的白血病的一個潛在的新途徑。

　　總的來看，這些研究證實了在生物體內，IDH2突變導致了分化抑制，并在不同的腫瘤背景下改變了DNA甲基化和過度增殖。此外，他們證實了這樣一種推測，即IDH2是腫瘤維持所必須的，而非簡單的腫瘤萌生，同時他們還提供了模型，用于調查源自IDH2的腫瘤的可能療法。