165萬腦細胞大分析！科學家找到驅動阿爾茨海默病和認知障礙的兩個關鍵細胞亞群

　　近期，哥倫比亞大學歐文醫學中心、拉什大學醫學中心科研團隊在《自然》雜志發表論文，研究者們分析了來自437名老人的165萬個腦細胞，建立了前額葉皮層的衰老細胞圖譜，尋找到了兩個關鍵的小膠質細胞亞群。其一驅動β淀粉樣蛋白（Aβ）病，其二介導Aβ對tau病理的影響。此外，研究者還發現了一個介導tau對認知能力影響的星形膠質細胞亞群。

　　當然，這些特殊的亞群并不能單獨決定大腦的衰老軌跡，也要依賴多種細胞之間的協同作用。

　　研究使用的數據來自宗教秩序研究和垃什記憶與衰老項目（ROSMAP），這是兩項關注大腦與認知相關表征的前瞻性研究，參與者在入組時沒有癡呆，定期進行神經心理學評估，腦樣本留存并有相應的結構化神經病理學特征評估數據。

　　研究者收集了來自437名參與者的1649672個背外側前額葉皮層（DLPFC/BA9）細胞，通過單細胞測序建立了相應的RNA圖譜數據集。

　　參與者平均死亡年齡為89.1歲，67.3%為女性。參與者中有62.4%符合AD病理診斷（NIA Reagan標準），36.3%被診斷為AD癡呆，26%在死亡時存在輕度認知障礙（MCI）。

　　依照測序結果對細胞類型進行分類，共可分成95個亞群。研究者發現，在不同個體之間，主要細胞類型的占比基本一致。

　　小膠質細胞可分為16個亞群，增生性亞群（Mic.1）、以CX3CR1表達為特征的監視性亞群（Mic.2-5）、以TMEM163表達為特征的反應性亞群（Mic.6-8）、以FLT1表達為特征的氧化還原亞群（Mic.9-10）、應激反應亞群（Mic.11）、以IFI6表達為特征的干擾素反應亞群（Mic.14）、炎癥反應亞群（Mic.15）、SERPING1亞群（Mic.16）。

　　Mic.12和Mic.13是兩個脂質相關亞群，它們均表達AD風險基因APOE和GPNMB。Mic.13還表達高水平的SPP1和TREM2。這兩組細胞也富集人類Aβ相關小膠質細胞特征。

　　類似的，星形膠質細胞也可分為10個亞群，穩態樣亞群（Ast.1-2）、增強-線粒體自噬/翻譯亞群（Ast.3）、反應性亞群（Ast.4）、干擾素應答亞群（Ast.7）、應激反應亞群（Ast.8-10）。

　　Ast.10與其他研究中人類AD相關星形膠質細胞有關。

　　此外，研究者還確定了12個成熟少突膠質細胞亞群（Oli），16個興奮性神經元亞群，16個抑制性神經元亞群，并匹配了血管相關細胞。

　　為了尋找其中與AD相關的細胞亞群，研究者將新皮質相關Aβ負荷、tau負荷及死亡前認知衰退率作為三個定量特征進行分析。

　　結果顯示，Mic.12和Mic.13表現出了與Aβ和tau負荷的最強的關聯性，在認知能力下降率較高的個體中，Mic.13的比例也較高。Ast.10與tau負擔更高和認知能力下降更快有關。

　　研究者嘗試建立了AD的級聯模型，用于分析這些細胞亞群在AD進展不同階段的作用。根據分析結果，研究者認為，Mic.12和Mic.13在AD蛋白病變中存在因果作用。

　　簡單總結，就是在AD進展的早期階段，出現了穩態細胞群落的減少和Mic.12的增加，這直接導致了Aβ病理的積累；隨后，Mic.13介導了Aβ沉積對tau病變的促進作用。

　　tau病變的累積與認知能力下降關系密切，這一過程中Ast.10發揮了重要作用，同時Oli.7、Ast.9、Mic.11等細胞亞群也有所增加，并出現了多種應激反應基因表達的上調，這強調了在AD病理進展中多細胞類型的協同作用。

　　研究者認為，Mic.12是一個很好的AD預防靶點，可以進一步細化Aβ治療的靶點。此外，Mic.13和Ast.10則與認知障礙和癡呆存在明確的聯系，為預防AD的癥狀表現提供了新的干預途徑。