3篇Nature連發|出現不明原因兒童肝炎與這種病毒有關？

　　2022年春季，一場面向兒童的疾病悄無聲息地涌現。短時間內，多個國家的兒童陸續出現不明原因的嚴重急性肝炎。根據世界衛生組織的數據，截至去年7月，全球35個國家共報告了1010例兒童嚴重急性肝炎病例，部分重癥病例需要接受肝臟移植，最終22名患兒不幸去世。其中，美國和英國是病例數最多的兩個國家，兩國總和超過600例；而中國沒有出現此類病例。

　　人們迫切希望揪出這些病例背后的罪魁禍首，但研究進展卻不順利。

　　而在3月30日，《nature》雜志連續發表三項獨立研究，指出2022年以來的不明原因兒童肝炎病例的增加與2型腺相關病毒（aav2）這種常見的兒童病毒有關。這3篇獨立研究論文用證據表明，AAV2感染與不明原因兒童肝炎增加有關。研究人員已知該病毒能在肝臟中復制，但并不確定它會導致肝炎，而且它不能在缺少“輔助”病毒的情況下復制。

　　但三項研究均未明確aav2究竟為肝炎的致病原因，還是僅僅是對另一種病毒感染的提示。

　　AAV2（Adeno-associated virus serotype 2，2型腺相關病毒）是一種非致病性、單鏈DNA病毒，它于1965年首次被描述，人類在幼年時經歷過呼吸道感染后會產生免疫應答。AAV2自身無法復制，它依賴于與“輔助”病毒的共感染來進行復制，最常見的“輔助”病毒是人腺病毒（Human adenovirus, HAdV）或皰疹病毒。現在實驗室常用的rAAV（recombination Adeno-associated virus, rAAV）是由AAV2基因組與不同衣殼蛋白結合而成的混合病毒載體，通常標記為rAAV2/N，已經被廣泛應用于基因治療、基因工程和細胞治療等領域。

　　來自美國加州大學舊金山分校的 Charles Chiu 等人分析了美國16名不明原因兒童嚴重急性肝炎患兒的樣本，并與113名對照組個體進行了對比，結果其中13人（93%）都檢測出了AAV2，；相比之下，健康對照組的這一比例只有3.5%。這14份樣本的人腺病毒檢測結果均為陽性。在感染了AAV2的13名患兒中，他們還檢測到了輔助病毒（如Epstein-Barr病毒或HHV-6的某種人皰疹病毒）的合并感染，這類病毒可能會促進AAV2的復制。研究團隊認為，這類肝炎的嚴重性可能與涉及AAV2及輔助病毒的合并感染有關。

　　另外兩項來自英國的獨立的研究，格拉斯哥大學的 Emma Thomson 等人和倫敦大學學院的 Judith Breuer 等人分別報道了類似發現。

　　Emma Thomson 團隊研究利用PCR等技術對32例肝炎患兒的樣本進行了檢測，在其中26人中檢測到了AAV2，占了81%；而在對照組中這一比例只有7%。這項研究發現了宿主基因組與肝炎病例間的關聯：遭受感染的兒童中，大約93%攜帶了特定的人類白細胞抗原（HLA）基因，而HLA是幫助免疫系統識別受感染細胞的重要分子。相比之下，對照組的這一數字只有16%。這一發現表明，部分兒童更易感染某些肝炎，是受到了遺傳因素的影響。

　　最后一項研究是Judith Breuer 團隊在對28位肝炎患兒的檢測分析中，發現其中27人含有AAV2。同時，這項研究還在部分肝炎病例中檢測出了低水平的人腺病毒和人乙型皰疹病毒6B（HHV-6B）。作者提出，這些病毒不僅可能輔助了AAV2的復制，還可能導致了免疫調控引起的嚴重肝損傷。

　　與新冠相關？

　　三項研究均提及了不明原因兒童急性重癥肝炎與新冠的關聯。

　　Emma Thomson 團隊調查了不明原因兒童急性重癥肝炎病例與既往新冠感染相關的可能性。他們在論文中表示，新冠病毒（sars-cov-2）直接導致肝損傷是不太可能的，因為他們的肝炎病例很少（31例中只有3例）在入院時新冠病毒pcr檢測呈陽性，并且他們沒有通過pcr或測序在任何病例的臨床樣本（包括肝活檢）中鑒定出新冠病毒。但他們目前不能完全排除新冠后免疫介導的現象，例如與ii型hla的聯系。

　　Judith Breuer 團隊也表示，雖然幾乎沒有發現新冠病毒直接導致不明原因兒童急性重癥肝炎暴發的證據，但這些數據本身并不足以排除奧密克戎（omicron）的影響。

　　在一篇同時發表于《自然》的“新聞與觀點”文章中，德國柏林夏里特醫學院（charité – universit?tsmedizin berlin）肝病學和胃腸病學系主任frank tacke也分析了新冠疫情封控措施的部分影響，“2022年春季的肝炎暴發與全球放寬防疫措施同步發生，之后病例數迅速回落。因此，對暴發時間點的解釋可以是兒童在封鎖解除后突然接觸到了大量病毒，或是因為免疫系統缺乏訓練導致他們更容易感染本來無傷大雅的病毒。”