3篇Science文章：大規模人類基因表達差異圖譜

　　在美國國立衛生研究院基因型-組織表達（GTEx）項目的資金資助下，研究人員構建出了一個萬眾期待的新數據資源，它可以幫助確立個體基因組構成之間的差異對于基因活性的影響以及對疾病的貢獻。借助于這一新資源，科學家們可以同時探究許多不同人類組織和細胞的潛在基因組學，并有望為研究和了解人類生物學開辟新途徑。

　　GTEx的研究人員將他們為期兩年研究的初步結果發布在5月7日《科學》(Science)和其他期刊的多篇研究論文中。這些研究工作使人們重新認識了在不同的組織中基因組變異是如何控制基因的開啟和關閉方式與時間，表達和沉默基因的數量，以及如何使得人們容易罹患癌癥、心臟病和糖尿病一類的疾病的。

　　在一篇主要的Science文章中，研究人員分析了來自175名個體和43個不同組織類型的1,600多個組織樣本的基因活性讀值。研究人員通過測量RNA來評估了基因的活性。他們致力分析了9種最容易獲得的組織類型的樣本，包括脂肪、心臟、肺、骨骼肌、皮膚、甲狀腺、血液、脛動脈和神經。

　　每個細胞的基因組藍圖都是相同的，但隨著時間的推移開啟及關閉的一組基因以及這些基因的表達水平卻造成了腎細胞和肝細胞的差異。GTEx研究人員借助于一種叫做表達數量性狀基因座(eQTL)分析的方法，測量了變異對基因表達活性的影響。eQTL是指特定基因組位置上的一個變異與特異組織中基因活性水平的關聯。GTEx的其中一個目標就是要鑒別出所有基因的eQTLs，并評估它們是否對多個組織造成了影響。

　　研究人員發現了一組在不同組織類型之間具有普遍活性的變異。事實上，大約一半蛋白質編碼基因的eQTLs在所有9種組織中活化。他們在研究的每種組織中鑒別出了大約900-2,200個eQTL基因——與附近基因組變異有關聯的基因，所有的組織則有6,486個eQTL基因。

　　論文的公共通訊作者、哈佛-麻省理工Broad研究所GTEx實驗室數據分析與協調中心負責人Kristin Ardlie說：“我們不知道在不同的組織中這種調控有多么特異。分析結果表明，大量變異的效應跨越多個組織，同時有幾組變異顯示組織特異性效應。”

　　比較組織特異性eQTLs與遺傳疾病關聯可能有助于認識與疾病最相關的組織。研究人員還發現一些組織之間共享了大量的eQTL，這可以幫助解釋基因組變異是如何影響不同組織的。

　　甚至在多個組織中活化之時，同一變異有時在不同的組織中也可以產生不同的影響。例如，GTEx研究人員發現有一個變異影響了兩個與血液相關的基因的活性，雖然在其他組織中有著更高的總體基因活性，它對脛動脈中血壓相關的基因表達造成了更強的影響。他們還指出在活體供者的組織和已故捐贈人的GTEx樣本中看到了相同的基因活性譜。

　　發表于Science雜志上的兩項姊妹研究利用GTEx數據，檢測了不同組織中基因活性的其他方面。一項研究確定了蛋白質截短變異（protein-truncating variants,PTVs）對于基因活性的影響。PTVs縮短了基因的蛋白質編碼序列，影響了它們的功能。一些罕見的PTVs可以導致杜氏肌營養不良一類的疾病。每個人的基因組中攜帶著大約100個PTVs，大多數PTVs影響很小或沒有影響，在一些情況下甚至可以預防疾病。

　　牛津大學的Manuel Rivas博士和同事們利用 GTEx數據和來自一個大型歐洲項目的信息，研究了600多人的基因讀值。研究小組發現一些PTVs是通過降解基因轉錄物或是破壞剪接過程來影響了蛋白質生成。研究人員利用GTEx數據在兩種情況下檢測了一些個體和組織類型中的這些效應。研究小組現正在開發更好的方法來預測患者中發現的一些PTVs的影響。

　　在另一項姊妹研究中，西班牙基因組調控中心生物信息學和基因組項目協調人Roderic Guigo博士和同事們，探討了在近1,500個 GTEx組織樣本中基因讀值的模式。研究人員發現，組織之間的基因活性差異要比個體間大得多。

　　研究人員發現不到2,000個基因隨年齡發生改變，包括與帕金森病和阿爾茨海默氏癥等一些神經退行性疾病相關的基因。他們還發現有750多個基因在男女之間顯示活性差異。一些基因與男女之間患病率顯示差異的一些疾病有關聯，包括5個與心臟病相關的基因。