AAV基因療法減肥效果超過司美格魯肽

　　之前，一個肥胖者要想實現快速、顯著減肥，只有一個選擇——減肥手術。

　　而GLP-1類藥物司美格魯肽的出現，讓人們可以通過藥物實現大約15%的體重減輕。而替爾泊肽在3期臨床試驗中實現了22.5%的體重減輕，這一數字已經接近了手術減肥的效果。

　　但這兩款GLP-1類藥物同樣也面臨著一些問題，需要每周注射給藥，而且，一旦停藥，他們的體重很可能會緩慢恢復。這是因為肥胖的生物學基礎，人類大腦似乎對身體儲存多少脂肪有一個設定值，藥物能夠掩蓋這個設定值，而不能徹底改變它。停止用藥后還保證體重不反彈？這個想法不符合人體的生物學基礎。

　　但一家名為一家名為 Fractyl Health 的公司，正在開發一款一勞永逸的減肥藥物，希望單次注射，實現長期防止肥胖的效果。

　　日前，在歐洲糖尿病研究學會（EASD）年會上，Fractyl Health 公司發布了其基于GLP-1的胰腺基因治療候選藥物（GLP-1 PGTx）Rejuva?與司美格魯肽在臨床前肥胖小鼠模型中的頭對頭實驗數據。

　　結果顯示，在高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型中，單次給藥由腺相關病毒（AAV）遞送的GLP-1 PGTx，讓肥胖小鼠在第15天的總體重降低24.8%，而按10 nmol/kg/天劑量給藥司美格魯肽的肥胖小鼠的總體重降低18.4%。這一結果為單次給藥GLP-1轉基因胰腺基因治療提供了進一步的證據，以克服現有的基于GLP-1類藥物在2型糖尿病和肥胖治療中面臨的障礙。

　　在研究的第15天，基因治療組和司美格魯肽治療組小鼠的體重都沒有達到穩定。與持續到第15天的對照組小鼠相比，司美格魯肽治療組和基因治療治療組小鼠的食物攝入量都減少了，這為它們的體重減輕提供了機制解釋。

　　斯坦福大學醫學院教授、Fractyl Health 公司科學顧問 Mark Kay 博士表示，基因治療在一些罕見疾病中已經取得了成功，這可能為基因治療在更常見疾病（例如肥胖、2型糖尿病）中的持續獲益打開了大門。GLP-1 PGTx在臨床前肥胖小鼠模型中的療效和迄今積累的毒理學研究表明，對胰腺進行局部基因治療現在可能是可行的，可以治療社會上最令人煩惱的慢性疾病。

　　Fractyl Health 公司首席科學官 Timothy Kieffer 博士表示，我們的目標是設計一種更好的GLP-1療法，它有可能具有更好的減肥效果、更好的耐受性和更強的持久性。我們的GLP-1 PGTx有可能提供這些好處，因為它針對胰腺，旨在模擬人類生理學，并可能提供持久益處。

　　 Fractyl Health 公司首席執行官 Harith Rajagopalan 博士表示，GLP-1機制在肥胖和2型糖尿病中的作用是顯而易見的，但我們也知道，我們需要的治療2型糖尿病和肥胖的方法是即使患者停止用藥后仍然有效。我們利用Rejuva平臺的目標是開發候選基因療法，可以持久地改變肥胖和2型糖尿病發展軌跡，現在的臨床前概念驗證數據進一步鞏固了這種方法的可行性。

　　總的來說，他們通過腺相關病毒（AAV）遞送GLP-1基因，在胰腺中特異性、一次治療、持久表達GLP-1。在飲食誘導的肥胖小鼠模型中，實現了比長期使用司美格魯肽更好的減重效果。

　　這項臨床前研究結果提高了GLP-1類藥物的肥胖治療的效果，有望克服現有的GLP-1類藥物的挑戰。據悉，該公司計劃在2024年將該方法推進到人類2型糖尿病治療的臨床試驗。

　　長效減肥藥物實際上并沒有解決肥胖流行的根本原因，很多人肥胖是因為沒有獲得健康的食物或沒有進行足夠的運動鍛煉。但對于那些已經肥胖又想快速擺脫肥胖的人來說，這些新型減肥藥物是一個不錯的選擇。

　　通過藥物減肥不是也不會是唯一的解決方案，但它們的出現，是我們對抗肥胖這種流行病的革命性一步。