AdvSci：發現天然小分子，誘導胃癌鐵死亡

　　胃癌（GC），是全球健康領域的重要挑戰，是全球第五大最常見癌癥和第三大癌癥相關死亡原因。胃癌患者的預后通常較差，五年生存率低于30%，作為標準治療方案的傳統化療療效有限，且存在顯著副作用。盡管靶向治療和免疫治療等治療方法取得了進展，但這些療法在胃癌仍然面臨挑戰。靶向治療往往面臨耐藥性且療效有限，而免疫治療并非對所有胃癌患者都有效。因此，迫切需要創新和有效的治療策略來改善患者的預后。

　　2024年3月9日，中國科學院杭州醫學研究所覃江江研究員、程向東研究員及上海中醫藥大學張衛東教授等在 Advanced Science 期刊發表了題為：Blocking Ubiquitin-Specific Protease 7 Induces Ferroptosis in Gastric Cancer via Targeting Stearoyl-CoA Desaturase 的研究論文。

　　該研究篩選到了一種天然小分子DHPO可以為USP7的抑制劑，揭示了DHPO通過抑制USP7對硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD）的靶向降解，從而誘導胃癌中的鐵死亡。強調了DHPO通過調控SCD誘導鐵死亡以治療胃癌的潛力。

　　去泛素化酶（DUB）在逆轉泛素化過程中發揮著至關重要的作用，該過程將蛋白質靶向蛋白酶體或溶酶體進行降解。去泛素化酶的失調與多種疾病有關，包括癌癥、神經退行性疾病以及炎癥性疾病。

　　去泛素化酶可以分為泛素特異性蛋白酶（USP）等五個亞類，在多樣化的去泛素酶中，泛素特異性蛋白酶7（USP7），也稱為皰疹病毒相關泛素特異性蛋白酶（HAUSP），屬于最大的USP家族。在胃癌中，USP7與該疾病的發生、進展、免疫反應和化療耐藥性相關。然而，USP7調控胃癌的具體機制仍然是難以捉摸。此外，近年來研究人員設計了多種USP7抑制劑用于治療癌癥（包括胃癌），但還沒有一個進入臨床試驗階段。

　　在這項研究中，研究團隊旨在開發新型、特異性USP7抑制劑，用于治療胃癌。研究團隊使用已鑒定的小分子抑制劑作為實驗探針，探索與涉及USP7的胃癌發生和發展有關的新機制和底物。此外，該研究還希望闡明新發現的USP7抑制劑的潛在分子機制，并評估其在胃癌治療中的潛在意義。

　　研究團隊通過計算機篩選，確定了可用作中藥的旋覆花中的一種半萜內酯化合物——DHPO，是一種有效的USP7抑制劑，可用于胃癌治療。DHPO在體外表現出顯著的抗腫瘤活性，抑制細胞活力和克隆形成能力，并防止腫瘤遷移和侵襲。在原位胃腫瘤小鼠模型中進行的體內研究驗證了DHPO在抑制腫瘤生長和轉移方面的療效，且無顯著毒性作用。

　　研究團隊進一步揭示了DHPO的抗腫瘤作用機制，DHPO對USP7的抑制引發了鐵死亡，表現為線粒體改變、脂質活性氧、丙二醛的積累和鐵過載。進一步的研究揭示了USP7通過去泛素化調節硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD，這是一種抗氧化酶），將USP7抑制與SCD降解和鐵死亡誘導聯系起來。

　　總的來說，該研究確定了USP7在胃癌細胞鐵死亡中的關鍵作用，闡明了DHPO的抑癌機制，并強調了其通過調節硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD）、誘導鐵死亡，進而治療胃癌的潛力。