CART不行的“實體瘤”，巨噬細胞免疫療法有了“新戰績”

　　癌癥如此難治療的一個原因是它避開了機體免疫系統的檢測。近日，發表在Cell子刊Current Biology雜志上題為“SIRPA-Inhibited, Marrow-Derived Macrophages Engorge, Accumulate, and Differentiate in Antibody-Targeted Regression of Solid Tumors”的研究中，來自賓夕法尼亞大學的一個科學家小組對免疫系統的“第一響應者”（first responders）——巨噬細胞——進行了重新改造，使它們能夠區分出健康細胞和癌細胞。

　　有了這種辨別能力，這種經改造后的巨噬細胞能夠在小鼠體內循環，侵入實體腫瘤，并在其中特異性地吞噬人類癌細胞。到目前為止，包括CAR-T在內的細胞免疫療法在血液學腫瘤治療方面取得了顯著的成功，但攻克實體瘤一直存在著障礙。

　　巨噬細胞很容易滲透到病變組織和受損組織中，包括腫瘤。因此，科學家們在數十年前就開始了對基于巨噬細胞的癌癥療法的研究。不過，雖然在患者中，它們是安全的，但并不能有效地消滅癌細胞。現在，研究人員已經弄清楚，這些巨噬細胞從健康細胞和癌細胞中接收到了同樣的“別吃我”（don't eat me）信號。

　　先前的研究證實，人類健康細胞中有一種稱為CD47的蛋白，通過與巨噬細胞表面的SIRPA相互作用釋放出“我是自己人”的信號。不幸的是，這個機制被癌癥細胞利用，用以欺騙免疫系統。癌細胞通過高表達CD47這一分子，釋放“別吃我”信號，從而躲過免疫系統的攻擊，幫助腫瘤生長和轉移。

　　研究人員想到，靶向癌細胞上CD47分子或許能夠激活巨噬細胞的抗癌作用。此前，一些研究已經證實，阻斷CD47與SIRPA的相互作用能夠使小鼠模型的腫瘤大小有所減小。基于這些結果，一些關于CD47抗體的臨床試驗已經在進行中。然而，這類療法也存在副作用。它會使巨噬細胞也開始攻擊一些健康細胞。除了導致貧血（紅細胞上有CD47高表達），一些小鼠還死于自身免疫疾病。

　　為了解決這些安全性問題，并最大化抗腫瘤作用，研究小組從人類捐贈者和小鼠捐贈者中采集了新鮮、年輕的巨噬細胞，并直接抑制了它們的SIRPA。他們還注射了各種與癌細胞結合的抗體，這有助于激活巨噬細胞。

　　該研究的通訊作者Dennis E. Discher教授說：“令人驚訝的是，注射的巨噬細胞在體內到處循環，但只在腫瘤內積累。”兩次注射后，腫瘤大小減小了80%。更重要的是，血細胞沒有受到治療的影響，這表明這種方法是安全的。

　　研究人員表示，I期臨床試驗是在人體中檢測療法的安全性，因此，這一發現是一個有希望的開始。現在，最關鍵的問題是，如何最大化這類工程巨噬細胞的抗癌作用，同時又能最小化它的副作用。Discher教授的實驗室正在額外的腫瘤模型中尋找這一“最佳點”。