CLDN6作為乳腺癌癥診斷和治療潛在生物標志物

　　CLDN是上皮細胞緊密連接的主要成分。CLDN6是CLDNs家族的一員，包含四個跨膜螺旋和一個COOH末端PDZ結合基序（PBM）。除了CLDN6在通透性調節和屏障形成方面的傳統功能外，CLDN6通過其PBM連接含有PDZ結構域或PBM的蛋白質，調節細胞內信號通路以影響癌癥的惡性表型。

　　此前，有研究者首次從COP大鼠乳腺上皮細胞克隆了CLDN6作為乳腺癌癥候選抑制基因，并證明了CLDN6在癌癥中低表達，CLDN6過度表達抑制了乳腺癌癥轉移，但其潛在機制尚不清楚。

　　近日，來自吉林大學的研究者們在J Exp Clin Cancer Res.雜志上發表了題為“CLDN6 inhibits breast cancer metastasis through WIP-dependent actin cytoskeleton-mediated autophagy”的文章，該研究豐富了CLDN6作為乳腺癌癥診斷和治療潛在生物標志物的理論基礎。

　　CLDN6作為一種乳腺癌癥抑制基因，在之前的研究中發現過表達可以抑制乳腺癌癥轉移，但具體機制尚不清楚。

　　用蛋白質印跡、免疫熒光和透射電子顯微鏡檢測自噬。傷口愈合、transwell分析和肺轉移小鼠模型用于檢測乳腺癌癥轉移。用Phalloidin染色和免疫熒光染色觀察肌動蛋白細胞骨架。通過信使核糖核酸測序、RT-PCR、蛋白質印跡、染色質免疫沉淀、雙熒光素酶報告基因分析、共免疫沉淀和免疫熒光等方法確定其分子機制。采用免疫組織化學方法檢測CLDN6、WIP和LC3在乳腺癌癥組織中的表達水平及其臨床意義。

　　結果表明：通過其PDZ結合基序，過表達的CLDN6與JNK相互作用，并上調JNK/c-Jun通路。C-Jun在轉錄水平上促進了WIP的表達。值得注意的是，研究者觀察到c-Jun轉錄上調了CLDN6的表達，并且在CLDN6和JNK/c-Jun之間存在正反饋回路。

　　最后，研究者發現CLDN6、WIP和LC3的表達相互關聯，WIP的表達與癌癥患者的淋巴結轉移顯著相關。這表明CLDN6通過體外和體內自噬抑制乳腺癌癥轉移，并揭示了CLDN6通過體外和體內自噬抑制乳腺癌癥轉移揭示了CLDN6通過WIP依賴的肌動蛋白細胞骨架組裝調節自噬的新機制。

　　CLDN6介導的自噬抑制乳腺癌癥轉移調控機制的模型。

　　綜上所述， CLDN6在體內外通過自噬抑制乳腺癌癥轉移。鑒于乳腺癌癥的異質性以及癌癥治療可能需要長期服用某些自噬調節劑的事實，CLDN6可以作為生物標記物來監測體內的自噬狀態。該研究豐富了CLDN6作為乳腺癌癥診斷和治療潛在生物標志物的理論基礎。