CancerRes：研究人員將腫瘤相關巨噬細胞轉化為癌癥殺手

　　上皮腫瘤（如肺癌和胰腺癌的腫瘤）利用ανβ3分子獲得了針對標準抗癌療法的耐藥性，從而成為高轉移性得癌癥。在一篇發表在《Cancer Research》上的最新研究中，來自加州大學圣地亞哥分校（University of California San Diego，UCSD）醫學院的研究人員發現了一個新的治療方法可以在小鼠模型中防止癌癥產生耐藥性，研究人員通過使用可以誘導免疫系統尋找并殺死表達ανβ3的癌細胞的單克隆抗體實現了這個過程。

　　"這種抗體的目的是尋找并摧毀最具干細胞性質、耐藥性、侵略性的腫瘤細胞。它通過在腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）和這些高侵襲性腫瘤細胞之間建立橋梁來實現這一點，"著名教授兼病理學副主席David Cheresh博士說道。"我們在老鼠身上觀察到的現象是，當我們使用這種藥物治療耐藥腫瘤時，它會延長它們對治療標準的反應，并阻止它們進入血液。"

　　通用ανβ3抗體LM609，Cheresh和他的團隊利用在腫瘤細胞表面的ανβ3受體使TAMs重定，以識別并殺死ανβ3表達腫瘤細胞。

　　在研究期間，研究人員未檢測到腫瘤進展或耐藥性，而未治療的動物則出現腫瘤生長和轉移。在小鼠模型的研究集中在聯合LM609和EGFR抑制劑埃羅替尼治療胰腺癌和肺癌細胞。但是，這種抗體有望與目前用于治療癌癥患者的各種藥物聯合使用。

　　"我們觀察到的一個腫瘤表達ανβ3和TAMs的出現之間存在重要的聯系，"Cheresh說道。"正常情況下，TAMs的出現會促進腫瘤生長和轉移。然而，我們的抗體讓這些巨噬細胞加入到我們對抗癌癥的戰斗中來。"

　　巨噬細胞是一種特殊的免疫細胞，它能促進組織炎癥，刺激免疫系統，清除包括癌細胞在內的異物。相反，TAMs創造了一個促腫瘤生長的環境，促進腫瘤生長、血管生成(支持腫瘤的新血管的發展)，并通過宿主免疫反應抑制腫瘤的免疫識別。

　　隨著腫瘤的進展，TAMs的豐度增加，使腫瘤變得更具侵略性和擴散性。隨著腫瘤出現耐藥，ανβ3開始表達在細胞表面。

　　Cheresh實驗室之前發現在正常傷口修復和癌細胞開始浸潤時各種細胞表面的ανβ3表達會上調。在這兩種情況下，這種分子都會觸發細胞進入耐壓狀態。在正常的上皮細胞中，這種狀態使它們能夠啟動組織重塑，如愈合。在癌癥中，它使細胞變得耐藥和高度轉移。

　　目前的研究揭示了一種誘導TAMs逆轉過程的新方法，即殺死癌細胞而不是支持癌細胞。抗體通過一種被稱為抗體依賴細胞毒性(ADCC)的機制促使這些巨噬細胞開始殺死腫瘤細胞。

　　"這些結果最初是出乎意料的，因為巨噬細胞通常通過吞噬作用來破壞細胞，吞噬過程包括吞噬外來細胞或目標細胞，"Cheresh說。"此外，ADCC通常被認為是由自然殺傷細胞誘發的，但我們在研究的晚期耐藥癌癥中發現的NK細胞非常少。我們相信這種抗體的有效性基于三種能力：它識別耐藥癌癥的能力；它與TAMs上的特定受體結合的能力以及誘導針對這些高侵襲性腫瘤細胞的ADCC的能力。"

　　CD47蛋白存在于人體的許多細胞上，經常被癌細胞劫持，它告訴巨噬細胞不要吃這些細胞。ανβ3抗體繞過了CD47"不要吃我信號"，誘導產生了ADCC而不是吞噬作用。

　　"在我們的研究中，巨噬細胞并不是通過吞噬作用殺死癌細胞，而吞噬作用會被CD47在腫瘤細胞靶上的出現所阻斷。相反，我們正在誘導巨噬細胞通過介導ADCC的能力殺死它的腫瘤細胞目標。我們利用治療性抗體作為橋梁使得表達ανβ3的癌細胞成為巨噬細胞的靶標。當這種情況發生時，它會釋放一種細胞毒性物質，殺死腫瘤細胞。"

　　該團隊目前正在生產這種抗體的人源化版本，Cheresh希望這種抗體能像LM609在老鼠身上那樣在人類身上發揮療效。