Cancercell：癌癥復發的分子根源

　　根據美國癌癥協會的統計，今年在美國將有近4萬的婦女死于乳腺癌。其中的大多數并非死于原發性腫瘤，而是死于治療后的腫瘤復發。

　　一直以來人們對于導致乳腺癌復發的確切原因認識不足，但現在他們找到了其中的一塊拼圖：賓夕法尼亞大學Perelman醫學院的研究人員，確定了參與乳腺癌復發的一個重要分子。這一研究發現為我們提供了潛在的治療新策略。

　　這項研究在Abramson家族癌癥研究所癌癥遺傳學主任及癌癥生物學教授Lewis A. Chodosh博士的實驗室完成，結果表明腫瘤抑制蛋白Par-4 與乳腺癌復發有關。相關論文發表在本周的《癌細胞》(Cancer Cell)雜志上。

　　Par-4在復發性腫瘤中下調，在一個復發性乳腺癌小鼠模型中研究人員證實，抑制Par-4基因表達可以加速腫瘤復發。與之相反，過表達Par-4則可以延遲腫瘤復發。

　　來自人類乳腺癌患者的數據證實了這些研究結果。作者們分析了來自I-SPY 1實驗的患者腫瘤，這項I-SPY 1臨床試驗旨在檢測腫瘤的基因表達模式以及對于新輔助化療的反應。他們發現，相比于治療前的原發腫瘤，Par-4在“殘留病灶”中表達較低。原發性腫瘤中 Par-4水平低的患者往往對治療反應不良，更有可能疾病復發。

　　Chodosh實驗室的高級博士后研究員James V. Alvarez及其同事們，利用一種復發性乳腺癌小鼠模型解析了Par-4的作用。在這一模型中，研究人員開啟了小鼠的HER2/neu癌基因(這一癌基因在大約20%的人類乳腺癌中開啟)，誘導形成了一個原發性乳腺腫瘤。隨后，研究人員將腫瘤中的HER2/neu關閉，使其基本消失，由此模擬抗HER2 /neu藥物赫賽汀(Herceptin)治療原發性人類乳腺癌的過程。在許多的人類患者體內，在腫瘤消退后的幾個星期或幾個月內的某一時間點，腫瘤往往會復發，出現在乳腺或是例如肺等繼發部位。

　　通過研究這些成對的原發和復發性腫瘤，Alvarez、Chodosh和他們的同事發現，相對于原發性腫瘤，復發性腫瘤中的Par-4表達減少。當他們檢測來自人類乳腺樣本的基因表達數據時，發現Par-4低表達與復發風險增高，以及對于新輔助化療反應不良有關。

　　基于這些研究發現，該研究推測Par-4下調的細胞有可能更加善于在針對原發性腫瘤的化療中存活。當他們將表達正常水平Par-4的細胞與基因下調的細胞進行比較時，發現Par-4低水平的細胞在治療后繼續存留。因此，這些細胞在未來導致了腫瘤復發。

　　隨后，研究人員探究了Par-4阻止乳腺癌復發的機制。在小鼠模型中，他們發現當HER2/neu關閉時，原發性腫瘤縮小，Par-4表達增高。這轉而導致了細胞死亡。Par-4下調的細胞能夠躲避這一多核化(multinucleation)過程，使得它們能夠在治療中生存，并最終導致腫瘤復發。

　　Alvarez說：“Par-4下調是乳腺癌復發的充分必要步驟。Par-4下調使得腫瘤細胞在癌基因抑制或化療引起腫瘤消退時得以存活。”

　　研究結果表明，采用治療策略提高腫瘤中的Par-4表達有可能獲得一些治療利益。事實上，在復發性腫瘤細胞中恢復Par-4，可導致它們快速的死亡。不過對Par-4“下藥”并不容易。

　　Par-4是一種腫瘤抑制蛋白，通過與其他蛋白的相互作用來發揮功能。它不同于傳統“藥物可及”的分子，既不是一種酶也不是一種信號受體。然而，如果研究人員能夠發現可控制Par-4的生物化學信號通路，或是可以直接調控Par-4活性的分子，他們或許有可能提高原發性腫瘤新輔助化療的效力，更有效地治療復發性乳腺癌。研究小組現正致力確定調控Par-4水平的信號通路。