Cell發表干細胞研究新成果

　　并非所有的干細胞都是完全一樣。當一些正忙于再生受損的組織時，它們安靜的兄弟們則充當了戰略后備人員只在需求上升時才會踏入。來自斯托瓦斯醫學研究所(Stowers Institute for Medical Research)的研究人員現在發現了一條重要的分子信號，它使得靜息狀態的小鼠造血干細胞在不需要它們發揮作用之時不會發生增殖。這一研究發布在7月 20日的《細胞》(Cell)雜志上。

　　領導這一研究的是著名華人科學家、斯托瓦斯醫學研究所的李凌衡(Linheng Li)教授，其長期致力于干細胞研究工作，在干細胞研究領域做出了突出的成績。曾獲全美血液學學會“優秀學者獎”。在Nature Genetics，Immnity，Blood等著名醫學雜志發表發表論著30余篇。同時擔任國際一流醫學雜志Cell Stem Cell、Stem Cells、AACR、JBC等的編委及Nature、Science等的審稿專家。

　　在這篇文章中，研究人員報告稱一個已知在細胞極性建立中發揮作用的雙人組Flamingo 和Frizzled 8對維持小鼠骨髓造血干細胞靜息儲備庫至關重要。他們的研究發現提供了關于干細胞長期維持與組織維持和再生需求之間微妙平衡控制機制的新認識。

　　李凌衡教授說：“通過譜系特異性祖細胞嚴格的分級機制，造血干細胞每日生成數十億個血細胞。鑒別出使造血干細胞群一生維持這一產量水平的分子機制，是了解不同細胞類型形成、腫瘤形成特性以及衰老過程的基礎。我希望這些認識將幫助科學家們向著血液疾病的新療法取得有意義的進展。”

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　　當前的運作模式是基于李凌衡和其他的研究人員早期的研究工作，它假設作為儲備庫組成部分的造血干細胞(HSC)處于靜息狀態，每年僅分裂數次。只有當需要替代日常消耗損害的活性HSCs或是對損傷或疾病做出反應增加細胞數量時，它們才會投入行動。然而目前對于靜息和活性造血干細胞亞群在體內維持和調控機制還鮮為人知。

　　目前已知的是兩種細胞群均存在于鄰近的特異微環境中，微環境提供多種分子信號指導干細胞的活性。經常循環的HSCs構成了約90%的造血干細胞，被發現存在于中樞骨髓中，伴隨它們的有內皮和血管周細胞。靜息造血干細胞的主要基地是長骨末端的骨小梁(trabecular bone)。在此處這細胞與成骨細胞前體前成骨細胞(preosteoblast)不斷地進行分子對話。

　　為了嘗試解碼這一對話的特性，文章的第一作者、研究生Ryohichi Sugimura將焦點放在了表面粘附分子Flamingo (Fmi)和膜受體Frizzled 8 (Fz8)上。兩種分子均是所謂的非經典Wnt信號通路的組成部分。經典的Wnt信號通路可通過β- catenin發揮效應，幫助調控腸道和毛囊中的干細胞自我更新。

　　在體外實驗揭示Fmi 和 Fz8累積在共培養的靜息造血干細胞和前成骨細胞之間的界面后，Sugimura和他的同事們證實Fmi調控了Fz8在體內的分布。這一結果提供了首個跡象這些協同作用的伙伴有可能至少傳達了部分的對話指示造血干細胞仍處在靜息狀態。它還證實了李凌衡研究組從前的研究結果即一部分的造血干細胞定位在了N- cadherin+的成骨細胞微環境中。

　　當Sugimura檢測靜息造血干細胞微環境中Wnt信號網絡個別成員的表達模式時，他發現經典Wnt配體水平較低。相反，非經典Wnt配體及經典Wnt信號網絡抑制子的水平較高。

　　Sugimura說：“這些觀察結果表明在正常情況下成骨細胞微環境提供的非經典Wnt信號勝過了經典Wnt信號。它也表明Fmi和Fz8有可能在維持靜息造血干細胞池中發揮了直接的作用。”

　　遺傳工程操作缺失Fmi 或Fz8的小鼠提供了重要的線索：不僅在這些小鼠中靜息造血干細胞數量急劇減少，它們的造血干細胞功能也減少超過了70%。

　　利用細胞周期特異性毒性藥物5-氟尿嘧啶(5-flourouracil)處理清除活性分裂的造血干細胞，證實了非經典Wnt家族成員 Flamingo 和Frizzled 8的作用。在壓力條件下從前觀察的表達模式被逆轉，經典Wnt信號支配非經典信號，使得靜息HSCs增殖和補充減少供應的活性循環HSCs。

　　李凌衡說：“更好地了解兩者之間的平衡轉換將為我們提供必要的機械認識，讓我們能夠通過減少非經典的Wnt信號，上調經典的Wnt信號來自激活衰老過程中的靜息造血干細胞。但必須要小心地轉動此旋鈕。如果平衡轉換很大程度上支持經典的Wnt信號，則有可能增加患白血病的風險。”