Cell子刊：發現腸道細菌與癌癥之間的新關聯

　　腸道菌群是指在人體腸道中存在的種類繁多、數目驚人的微生物群體。普遍認為，腸道菌群參與炎癥性腸病以及肥胖等代謝性疾病的發生，但關于腸道共生真菌介導的免疫應答是否影響結腸腫瘤的發生尚無報道。

　　來自清華大學，南京大學的研究人員發表了題為“The Adaptor Protein CARD9 Protects against Colon Cancer by Restricting Mycobiota-Mediated Expansion of Myeloid-Derived Suppressor Cells ”的文章，發現腸道共生真菌可易位至腸道固有層，通過CARD9分子被宿主的天然免疫細胞----巨噬細胞識別清除。這闡述了腸道共生真菌在結腸腫瘤發病中機制，對于臨床結腸腫瘤的診治具有重要的指導意義。

　　這一研究成果公布在9月18日的Immunity雜志上，由清華大學林欣教授課題組和南京大學醫學院王婷婷教授課題組完成。

　　結直腸癌（Colorectal cancer, CRC）是大腸上皮黏膜在環境及遺傳等多致病因素作用下發生的惡性轉化。高度完整和調節完善的腸道免疫系統是維持腸道上皮黏膜功能正常及抑制腸道腫瘤發生發展的有效武器。而腸組織特異性免疫形成的關鍵因素是腸道免疫識別分子對腸道不同菌群及其代謝產物的反應。因此，探討腸道微生物及其介導的免疫應答對于開拓免疫治療在結直腸癌中的應用至關重要。

　　胱天蛋白酶募集域蛋白（CARD9）是一種表達于髓系細胞的接頭蛋白，是C型凝集素樣受體的下游分子。CARD9不僅能夠識別細菌、真菌、病毒和內源性危險信號，還能形成CARD9-BCL10-MALT1（CBM）信號復合體，是NF-κB和MAPK等炎癥信號通路的上游分子，可促進巨噬細胞等產生和釋放炎癥因子，在真菌感染性疾病中發揮重要的作用。

　　2013年，王婷婷入選“南京大學中青年優秀教師境外研修項目”前往當時在MD Anderson Cancer Center 的林欣教授實驗室做博士后期間發現Card9-/-鼠比野生鼠易患炎癥相關結腸腫瘤。

　　值得關注的是Card9-/-鼠腸道中真菌的數量，尤其是條件致病真菌熱帶念珠菌（C. tropicalis）的數量顯著高于正常鼠；Card9-/-鼠在腸道腫瘤誘導過程中予 C. tropicalis灌胃可顯著加重炎性病變及腫瘤負荷，而給予氟康唑抗真菌治療后，Card9-/鼠結腸腫瘤負荷顯著減輕，提示我們在Card9-/-鼠中增多的腸道真菌促進了結腸腫瘤的進程。

　　2016年，王婷婷教授回國后繼續同林欣實驗室合作，進一步研究腸道真菌調控結腸腫瘤進展的分子機制，研究發現上述現象與髓系抑制性細胞（MDSCs）密切相關。

　　MDSCs是一類具有免疫抑制性的未成熟骨髓細胞，它們可通過抑制T細胞的活性促進腫瘤的生長。MDSCs增多導致的免疫抑制已成為腫瘤患者預后差、治療效果不理想的重要原因。該研究發現在Card9-/-結腸腫瘤鼠中MDSCs的比例，尤其是粒樣的髓系抑制細胞（G-MDSCs）顯著增多，且MDSCs對CD4+ T細胞和CD8+ T細胞的抑制能力顯著增強。進一步的實驗首次證實腸道真菌的刺激可以促進髓系細胞向MDSCs的分化，并激活MDSCs的免疫抑制活性。

　　這項研究證實：在正常狀態下，腸道共生真菌C.tropicalis可易位至腸道固有層，通過CARD9分子被宿主的天然免疫細胞----巨噬細胞識別清除。而在CARD9分子缺失時，增多的C.tropicalis 可促進髓系細胞向MDSCs細胞分化，并激活MDSCs的免疫抑制活性，從而促進結腸腫瘤的發生發展。

　　這一研究證實了CARD9介導的抗真菌免疫應答在維持腸道穩態和誘導腸道腫瘤中的重要作用，闡述了腸道共生真菌在結腸腫瘤發病中機制，對于臨床結腸腫瘤的診治具有重要的指導意義。