Cell子刊：肝臟如何隨晝夜節律“跳舞”

　　生物通報道：隨著晝夜周期，肝臟有自己的代謝節律。使用最先進的蛋白質組學，瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）和Nestlé健康科學研究所的科學家，發現了超過500個肝臟蛋白質，在一天當中它們在肝細胞核內的豐度發生變化，從而為代謝打開了一個新的思路。

　　發生在我們體內的生物過程并不是靜態的，相反它們大多數的節奏是由一個內部的、24小時的生物節拍器（稱為生物鐘）決定的。在每一個晝夜節律周期中，許多生理過程都遵循這個生物鐘所策劃的振蕩波，使它們能夠適應和預測身體在一天當中某個給定時間點上的需求。現在，EPFL科學家用先進的蛋白質組學技術，來檢測小鼠肝細胞的細胞核中5000多個蛋白的時間積累，并已確定了超過500個蛋白，與24小時周期有關。這項研究發表在《Cell Metabolism》，在規模和分辨率上在本領域尚屬首次，并對于我們理解“有節奏的代謝和營養之間的相互聯系”有著顯著的影響。

　　生物受時間的影響

　　我們的身體通過調整一天的代謝過程，遵循 “晝夜”周期，這就是為什么我們可以在夜間睡幾個小時，而不需要挨餓，但在早餐后八小時就很餓，或為什么時差有時會導致消化問題。這種振蕩是“時間生物學”領域研究的重點，該領域著眼于生物功能如何適時地組織，以及當這個時間安排被擾亂時如何可能發生疾病。

　　新陳代謝的這種調節與“我們的基因如何產生蛋白質”有關。許多基因通過調整它們產生蛋白質的速率，遵循我們的生物鐘，并且，知道哪些基因這樣做，將有助于我們了解代謝在一天的過程中如何變化。不幸的是，即使十多年前人類基因組已被繪制出來，調查“基因如何在一個時間依賴性的規模上控制蛋白質的生產”仍然是困難的，主要是因為在一個細胞中存在的蛋白質的絕對數量。

　　500個肝蛋白受晝夜周期的影響

　　現在，EPFL的Felix Naef和Nestlé健康科學研究所的Frédéric Gachon，對于時間依賴性代謝的理解，獲得了突破性的進展。只使用肝臟細胞的細胞核，科學家們確定了5000種蛋白質，其中500多個蛋白質在晝夜周期中受到影響，更具體地說，這些蛋白質在一天的過程中進入和離開細胞核。此外，他們發現，關鍵的細胞功能——如DNA修復、核糖體合成、細胞周期和染色體調控（多倍體），也受到晝夜調節的影響。

　　為了抵消蛋白質組的巨大復雜性，研究人員只集中在細胞的細胞核，而不是整個細胞。細胞核是產生蛋白質的地方，然后蛋白質被運輸到細胞周圍的不同位置。因此，細胞核對環境和生化信號是非常敏感的，并可能通過控制蛋白質的生產將這些轉化為分子反應。

　　科學家們利用生物化學技術，從有/沒有功能性生物鐘的小鼠獲取肝細胞，并分離出細胞核。在分離細胞核后，他們從中提取所有的蛋白質，并用質譜進行分析。

　　尖端的白質組學

　　像基因組學一樣，蛋白質組學是數字生物學的一個領域，它用計算機用來構建一個生物體全套蛋白質的詳細數據庫和圖譜。科學家們使用一種稱為SILAC的技術，加上高分辨率的蛋白質組學——它可以有效地量化蛋白質，在這項研究中，量化的是24小時周期內不同時間點上細胞核內的蛋白質。通過這樣做，他們能夠對“晝夜周期對肝細胞核中的蛋白質積累有何影響”有一個全面的了解。

　　Felix Naef說：“然而，許多研究針對的是靜態的生理功能，我們的時間方法，讓我們前所未有地了解到，在一天的時間內代謝是如何循環的。我們驚訝的發現，肝臟內的細胞核功能非常普遍地受到晝夜節律的影響。”

　　Frédéric Gachon稱：“這項研究還表明，這種定量蛋白質組學方法，是系統分析細胞功能的一個很好工具。用傳統的蛋白質組學技術，這將是不可能實現的。”