Cell文章：甲羥戊酸通路抑制劑作為疫苗佐劑的新機制

　　甲羥戊酸通路是被廣泛研究的代謝通路， 已有他汀類及雙膦酸類藥物被廣泛應用于降膽固醇及抗骨質疏松。來自清華大學藥學院的研究人員發表了題為“The Mevalonate Pathway Is a Druggable Target for Vaccine Adjuvant Discovery”的文章，首次發現甲羥戊酸通路可作為新型疫苗佐劑的理性設計藥物靶點， 并闡述了具體的分子作用機制。

　　這一研究成公布在最新一期9月27日的Cell雜志在線版上，文章的通訊作者為清華大學藥學院張永輝教授，清華大學免疫學研究所石彥教授和劉萬里教授，第一作者為夏赟、謝永華和于正森。

　　佐劑是疫苗的一部分，能幫助疫苗更快速、持久地產生免疫應答。在現代疫苗的研發中，佐劑有著不可或缺的作用。但是到目前為止，FDA批準上市的佐劑只有鋁佐劑，MF-59，AS03以及AS04等幾種。新型佐劑研發的窘境一定程度上歸咎于我們對佐劑的作用機理缺乏了解，這也導致佐劑開發的新靶點也嚴重缺乏。

　　甲羥戊酸通路是細胞代謝的重要途徑之一，它調控膽固醇的合成以及小G蛋白的翻譯后異戊烯化修飾。甲羥戊酸激酶是甲羥戊酸通路中一個非常重要的激酶，甲羥戊酸激酶的突變會導致一種名為甲羥戊酸激酶缺乏癥的自身免疫疾病。甲羥戊酸激酶缺乏癥的病人會表現出體內發熱等免疫刺激癥狀。基于這一觀察， 清華大學藥學院張永輝團隊提出抑制甲羥戊酸通路刺激免疫應答這一設想。

　　甲羥戊酸通路是被廣泛研究的代謝通路， 已有他汀類及雙膦酸類藥物被廣泛應用于降膽固醇及抗骨質疏松。張永輝團隊通過系統的藥學研究， 發現親脂性的他汀類藥物以及理性設計的雙膦酸類藥物在小鼠中都有很好的佐劑效果，并揭示其作用機制與膽固醇的調節無關。

　　這一團隊繼而發現，這些藥物的佐劑作用機理不同于作為危險信號， 激活免疫細胞的傳統佐劑機制，而是一定程度上通過影響抗原遞呈細胞中小G蛋白的翻譯后異戊烯化修飾，從而提高抗原在抗原遞細胞中的停留時間，從而提高抗原遞呈能力而產生佐劑效應。

　　甲羥戊酸通路的抑制劑能夠增強了機體Th1和細胞毒性T細胞的免疫應答，在多種腫瘤模型中表現出良好的抗腫瘤效果，且和免疫檢查點抗體具有很好的協同作用。

　　這項藥學研究是為數不多的基于已知臨床疾病表型， 發現藥物設計新靶點并進行全新藥物開發的案例。該研究讓人們對古老的甲羥戊酸通路有了新的認識，同時也對疫苗佐劑的研發以及癌癥免疫療法具有一定的借鑒意義。