CellDiscov|生物島實驗室團隊研究揭示亞精胺抗衰老新機制

　　成體骨骼肌干細胞，也被稱為衛星細胞(SCs)，是靜止的，并在損傷反應中激活。然而，靜止SCs (QSCs)的激活機制在很大程度上仍然未知。

2024年9月10日，生物島實驗室李虎、張勇、朱大海共同通訊在Cell Discovery在線發表題為“Spermidine-eIF5A axis is essential for muscle stem cell activation via translational control”的研究論文，該研究結果表明，亞精胺-eIF5A軸在激活內源性SCs治療肌肉疾病方面是一個有前景的藥理學靶點。

通過鑒定促進SC激活的調節代謝物來研究SC激活的代謝調節。利用靶向代謝組學，研究發現亞精胺作為一種調節性代謝物，促進小鼠SC激活和肌肉再生。機制上，亞精胺通過產生假想的eIF5A激活SCs。通過SC特異性eIF5A敲除(KO)和MyoD -KO小鼠，進一步發現，通過控制MyoD翻譯，亞精胺介導的SC激活需要eIF5A。更重要的是，SCs中eIF5A的缺失導致小鼠肌肉再生受損。總之，研究結果定義了一種新的機制，該機制對SC激活至關重要，并通過亞精胺-eIF5A介導的MyoD翻譯起作用。

　　成體干細胞通常處于靜止狀態，只有在維持組織穩態或應對組織損傷時才重新進入細胞周期。在肌肉再生和生理衰老過程中，骨骼肌的內穩態密切依賴于駐留的肌肉干細胞，也被稱為衛星細胞(SCs)。在肌肉損傷的反應中，靜止SCs (QSCs)快速激活，重新進入細胞周期，然后分化和融合以修復肌肉。在衰老過程中，由于SCs的激活缺陷和自我更新減少，肌肉質量和力量逐漸下降。因此，了解SC激活的分子機制可能為治療肌肉退行性疾病和對抗肌肉衰老提供新的途徑。

QSCs代謝率低，體積小；它們主要包括一個被細胞質薄層包圍的細胞核。QSC激活需要細胞代謝狀態轉移到更符合細胞功能需求的狀態；這被稱為“代謝重編程”。QSC激活后觀察到的糖酵解代謝轉換已被證明下調代謝物NAD+， NAD+通過直接影響表觀基因組調節QSC激活。此外，SCs在靜止狀態下的蛋白質合成受到限制，但在激活時則進行高水平的蛋白質合成。然而，對SCs協調代謝和蛋白質合成變化(翻譯控制)以滿足激活需求的機制知之甚少。

　　多胺是一種生物胺，參與細胞存活、細胞增殖和蛋白質合成。重要的是，多胺也是真核翻譯起始因子5A (eIF5A)保守賴氨酸(K50)殘基的假設(翻譯后修飾)的關鍵前體，這是其作為翻譯因子的所有已知功能所必需的。雖然最初認為eIF5A (eIF5AH)啟動翻譯，但假設的eIF5A (eIF5AH)實際上促進了一般的翻譯延伸，并支持選擇性mRNA亞群的有效翻譯，例如那些含有連續脯氨酸密碼子的mRNA亞群。盡管多胺已被報道在腫瘤發生和B細胞活化中起作用，但對多胺代謝在控制肌肉干細胞細胞命運中的作用知之甚少。

異常的代謝重組會產生病理后果。現有報告表明，隨著年齡的增長，多胺代謝會減少，在人類流行病學研究中，飲食中多胺的攝取與心血管和癌癥相關死亡率的降低相關。在衰老過程中，肌肉質量和力量的逐漸下降是由于SC的激活缺陷和自我更新減少。然而，目前尚不清楚衰老的SC是否會在代謝方面(例如，在多胺代謝方面)與年輕的SC不同，以及這是否構成了它們在衰老過程中受損激活的基礎。

研究闡述亞精胺作為一種調節性代謝物，通過產生假想的eIF5A來促進小鼠SC激活和肌肉再生。在機制上，研究發現eIF5A在SC激活過程中選擇性地翻譯Myod mRNA。MyoD長期以來被用作SC激活的分子標記，但MyoD是否在功能上是SC激活所必需的尚不清楚。研究發現MyoD通過eIF5A介導的翻譯控制在SC激活中起關鍵作用。總之，研究發現不僅提示了肌源性譜系特異性轉錄因子MyoD在肌源性發育過程中的新作用，而且可能進一步提供了eIF5A在發育過程中通過選擇性翻譯細胞譜系特異性轉錄因子(TFs)來決定譜系規范和細胞命運的一般機制。

　　參考消息：

　　https://www.nature.com/articles/s41421-024-00712-w