Cell：對抗癌癥的盟友

　　感冒病毒通常有一個壞名聲，然而來自美國索爾克生物學研究所研究小組的新研究發現表明這些病毒也有可能是對抗癌癥的一個有用的盟友。

　　腺病毒(感冒病毒的一種類型)通過形成分子工具(蛋白質)使得它能夠劫持細胞的分子機器，包括與生長、復制和癌癥抑制有關的大細胞機器。索爾克生物學研究所的科學家們鑒別了這些分子武器的構造，發現它們結合成長鏈(聚合體)形成了細胞內的一個三維網捕捉并制服了參與生長和癌癥抑制的細胞哨兵。這些研究結果發表在10月11日的《細胞》(Cell)雜志上，表明了一條通過模擬病毒所采用的策略來開發癌癥治療的新途徑。

　　該研究的領導者、索爾克生物學研究所分子與細胞生物學實驗室助理教授Clodagh O"Shea說：“癌癥曾經是一個黑匣子。打開這一匣子的鑰匙揭示了小DNA腫瘤病毒蛋白與細胞腫瘤抑制復合物之間的相互作用。然而不知道它們攻擊細胞所利用的蛋白質的結構，我們茫然不知這些小武器是如何戰勝大得多的腫瘤抑制子的。”

　　O"Shea研究小組研究了腺病毒編碼的一種致癌蛋白E4-ORF3，它可以阻止p53腫瘤抑制蛋白結合它的靶基因。被稱作是“基因組的衛士”，p53通常是通過引起DNA損傷細胞(癌癥的一個標志)自毀來抑制腫瘤。p53腫瘤抑制信號幾乎在所有的人類癌癥中失活，使得癌細胞能夠逃避正常的生長控制。相似的是，通過失活p53，E4-ORF3蛋白使得腺病毒能夠在人類感染細胞中不受限制的復制。

　　兩年前，O"Shea發現E4-ORF3是通過失活幫助細胞自身抵御病毒的基因從而為腺病毒復制掃清道路。“它精確地構建了p53靶基因的壓縮文件，并將它們壓縮至無法再被閱讀，”她解釋說。

　　在細胞內E4-ORF3自組裝成一個無序的、網狀結構捕捉和失活不同的腫瘤抑制蛋白復合物。O"Shea實驗室的博士后研究人員Horng Ou說：“E4-ORF3是不同尋常的。它不像任何已知的組裝聚合體的蛋白以及在細胞腫瘤抑制信號通路中起作用的蛋白。大部分細胞聚合物和纖維形成均勻剛性鏈。E4-ORF3是病毒的瑞士軍刀――它組裝成高度靈活的東西。它能夠將自身構建成各種不同的形狀和大小，能夠捕獲和失活宿主細胞的許多防御物。

　　與來自加州大學圣地亞哥分校國家顯微鏡檢查與成像研究中心主任Mark Ellisman領導的科學家研究小組合作，O"Shea課題組利用新技術揭示了E4-ORF3在細胞核中組裝成的不尋常聚合體的超微結構。由于利用常規電鏡實際上看不見這一聚合體，因此過去要了解它的超微結構是非常困難的。“你看到E4-ORF3聚合體彎曲、迂回、扭曲穿過細胞核。它似乎有一種重復模式，構造了一個模型捕獲幾種不同的腫瘤抑制子，并沉默p53靶基因。“

　　最初，E4-ORF3形成二聚體，只由兩個亞基構成。在這種形式中，E4-ORF3很大程度上忽視它的細胞靶標。研究人員推測當E4-ORF3組裝成一個聚合體，它會更積極地結合腫瘤抑制子。為了測試這一理論，他們從遺傳上將E4-ORF3聚合體突變型與核纖層蛋白(lamin)相融合。Lamin 蛋白可組裝中間絲為細胞提供穩定性和強度。他們證實lamin-E4-ORF3融合蛋白在細胞核中組裝成了圓筒狀的超結構，結合并破壞可抑制腫瘤的蛋白質復合物PML。

　　索爾克生物學研究所的研究結果可幫助科學家們開發出能夠小分子，通過結合和破壞允許癌細胞生長和擴散的大型復雜細胞成分來摧毀腫瘤。了解病毒如何攻克健康細胞也可能幫助科學家們操縱腫瘤破壞病毒，提供一個新的有可能自我持續的癌癥治療。這樣的修飾病毒將只破壞癌細胞，因為它們有可能只在p53腫瘤抑制子失活的細胞中復制。當癌細胞被破壞，它會釋放額外的工程病毒拷貝，尋找并殺死已擴散至全身的其余癌細胞。

　　工程操作這些病毒需要使E4-ORF3蛋白喪失失活健康細胞中p53的能力，否則病毒可能會同時破壞健康細胞以及癌細胞。同時，E4-ORF3具有一些重要的功能，使得病毒能夠首先復制，因此它不能完全被病毒兵工廠清除。因此，索爾克生物學研究所了解蛋白質精確結構、功能和相互作用的研究工作對于工程操作E4-ORF3能力被精確改良的病毒至關重要。