Cell：腸道菌群又立功！糞便移植或能讓“癌王”患者長壽

　　近日，美國MD安德森癌癥中心發表在《Cell》雜志上的研究揭秘為什么有的胰腺癌患者能夠“長壽”，而大部分胰腺癌患者只有普通短生存期。

　　胰腺導管腺癌是最常見的一種胰腺癌，大多數患者在確診時都處于晚期。只有9%的人能活到5年。早期癌癥可以通過手術切除，復發率高，中位生存期為24-30個月，因此胰腺癌素來被冠以“癌癥之王”的稱號。

　　盡管胰腺癌如此兇險，但是還是有人在經歷胰腺癌手術后生存5年以上的時間，成為“胰腺癌長壽”人群。基因組分析表明“胰腺癌長壽”人群與普通短期患者基因組無明顯差別，那究竟是何原因呢？難不成是老天的眷顧？

　　答案當然是否定的。

　　16S 分析揭秘

　　許多研究表明腸道微生物能夠影響癌癥免疫治療的工作機制，但很少有研究關注腫瘤中的細菌以及它如何影響患者的預后和生存。“我們知道胰腺腫瘤上有細菌，所以我們想知道‘這些細菌在癌癥中起作用嗎?’”安德森癌癥醫學中心的醫學博士、該研究資深作者Florencia McAllister說。

　　為了在胰腺癌領域開展首個此類研究，McAllister及其同事分析了長期存活者與短期存活者腫瘤中的細菌DNA。在MD 安德森癌癥中心的隊列中，長期存活者(22例)的中位生存期為10年，短期存活者(21例)的中位生存期為1.6年。另外在約翰?霍普金斯大學大學的驗證隊列中，有15名患者的總體生存期大于10年，10名患者的生存期小于5年。

　　通過16S rRNA基因測序，研究小組發現，長期存活者的細菌種類比短期存活者的多樣性要多得多。僅用該多樣性指標對MD 安德森癌癥中心患者進行分層，顯示多樣性高的患者中位生存期為9.66年，多樣性低的患者中位生存期為1.66年。

　　菌群多樣性結果獨立于其他因素，如以前的治療方法、體重指數和抗生素的使用，使其成為外科患者生存的預測因素，也表明腫瘤微生物群在癌癥進展中的潛在重要性。

　　研究人員還發現，每個幸存者群體的細菌群落存在顯著差異。長期存活者表現出相對豐富的假黃單胞菌、糖精多孢菌和鏈霉菌。這三種分類群的存在，以及克勞氏芽孢桿菌的存在，都預示著MD 安德森癌癥中心和約翰?霍普金斯大學的患者會有更好的結果。

　　特定的微生物群增強腫瘤的免疫攻擊

　　免疫組織化學顯示，在MD 安德森癌癥中心和約翰?霍普金斯大學的長期存活者的腫瘤中，包括CD8+細胞在內，T細胞密度更高，這結果與之前的研究一致——長期存活者的免疫反應更活躍。

　　McAllister和她的同事發現，免疫細胞浸潤和腫瘤的微生物群多樣性之間有很強的相關性。進一步分析表明，免疫浸潤和T細胞活化與在長期存活的腫瘤上發現的三種富集細菌類型有關。

　　由于腫瘤微生物組與免疫反應之間存在明顯的聯系，研究小組開始尋找改變腫瘤微生物組的方法。

　　McAllister說:“雖然不能直接調節腫瘤微生物群，但可以調節腸道微生物群。如果腸道和腫瘤微生物群之間存在相互作用，那可以間接地改變腫瘤微生物群。”

　　研究小組對三名手術患者的腸道、腫瘤和鄰近組織中的細菌進行了比較。他們發現腸道微生物群約占腫瘤微生物群的25%，但在正常的鄰近組織中卻沒有，這表明腸道中的細菌可以在胰腺腫瘤中定植。

　　研究人員將晚期癌癥患者的糞便微生物群移植（FMT）到小鼠體內，發現供體微生物群約占最終腫瘤微生物群的5%，但整個腫瘤微生物群的70%已被移植菌群改變。

　　McAllister說:“現在我們知道，通過FMT 可以完全改變腫瘤微生物組的細菌組成。”

　　通過糞便移植逆轉免疫抑制

　　接下來，研究小組將晚期胰腺癌患者、存活五年以上且無疾病跡象的患者以及健康對照者的糞便移植到小鼠體內。

　　五周后，接受晚期疾病患者FMT治療的小鼠的腫瘤比接受長期存活者(平均體積小70%)或健康對照組(平均體積小50%)的小鼠大得多。

　　免疫分析顯示，與其他兩組相比，從長期存活者那里接受FMT的小鼠，CD8+T細胞的數量和活化程度明顯更高。接受晚期患者FMT治療的小鼠調節性T細胞和骨髓來源的抑制細胞增多，而這兩種細胞都抑制免疫反應。

　　為了評估FMT的效果是否依賴于免疫系統，研究小組用長期存活的FMT治療了一組小鼠的T細胞，這完全阻斷了移植的抗腫瘤效果。

　　結語

　　以上結果表明，腫瘤內菌群的多樣性不僅能預測患者生存期，其特定成分還能特異性地調節腫瘤免疫反應，從而影響腫瘤的發展及預后。更令人欣喜的是，通過改變腸道菌群組成能改變腫瘤內菌群組成進而改變癌癥進展，FMT或為今后腫瘤干預治療提供了新希望。