CellStemCell：細胞命運變化中染色質開關規律

　　信息時代是計算機語言的二進制碼（0-1）驅動的，0與1二進制演繹出豐富多彩的虛擬世界，包括熱門的人工智能AI。那么，生命科學是否也存在類似的0-1二進制規律的密碼？

　　中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院裴端卿、陳捷凱課題組通過對干細胞命運誘導過程的研究，發現細胞命運轉換也遵循一個二進制規律。科學家通過對染色質的開放與關閉的研究，發現在體細胞誘導為干細胞時，染色質與細胞變化有關的位置存在一個“開-關”的基本調控邏輯。在此邏輯體系下，科學家闡述了干細胞誘導過程的變化機制。12月8日，相關成果于以Chromatin Accessibility Dynamics During Reprogramming of iPSCs為題，發表在《細胞·干細胞》（Cell Stem Cell）上。

　　DNA含有生物個體的所有遺傳信息，但這些信息如何被閱讀出來，是生命科學面臨基本科學問題之一。細胞處于某一特定狀態時，它會選擇性閱讀與該細胞相關的所有信息，同時要屏蔽其它不需要的信息。將體細胞誘導為多能干細胞（俗稱的“細胞水平返老還童”）是探索這種機理的理想體系。成纖維細胞在導入誘導因子后，會啟動一套奇妙的未知程序，將體細胞返老還童到受精后約3-5天的狀態。過去10年來，全世界的科學家都在研究這一奇妙的過程，得到的成果極大地豐富了人類對細胞命運調控的認識。

　　但目前對這一過程的了解主要以觀察變化的現象為主，并沒有從中抽象出具有普遍性邏輯或者規律。在該研究中，科研人員采用ATAC-seq技術讀取染色質“開”與“關”的狀態。通過測定體細胞向多能干細胞轉變過程中每個染色質位點的開放程度，定義出全基因組每個位點由關到開（close to open）和開到關（open to close）的全息動態過程，這些數據證實了一個相對簡單、普遍性的CO/OC邏輯體系。

　　研究發現，在轉變過程中，早期成纖維細胞的很多特異性開放位點會被迅速關閉（OC），而到重編程后期很多多能性相關的位點則會被打開（CO）。科研團隊認為開關的事件是直接與轉錄因子活性相關，因此對CO/OC位點的基序（motif）進行深入分析。分析發現，CO位點顯著的富集出了重編程因子OCT、SOX、KLF的基序（motif），這與使用的重編程因子Oct4/Sox2/Klf4是吻合的，但CO的過程是非常緩慢的。

　　在更加快速的OC過程中，在OC位點上特異富集出了很強的成纖維細胞特異性的轉錄因子，例如AP-1，ETS，TEAD，RUNX等家族成員，而沒有OCT等重編程因子，證明體細胞相關染色質關閉（OC）過程是OCT、SOX、KLF非依賴的過程。進一步研究發現，與染色質關閉（OC）過程相關的因子都是體細胞重編程的重要障礙。

　　那么，關閉這些位點的OC過程優勢如何在操作呢？

　　研究人員通過進一步篩選，發現表觀修飾基因Sap30在體細胞重編程早期被重編程因子激活，并通過促進成纖維細胞關鍵基因啟動子區去乙酰化修飾，而使其啟動子區逐漸關閉，最終沉默成纖維細胞關鍵調控基因，推動重編程進程。這部分研究結果首次揭示體細胞重編程過程中染色質結構動態變化的規律—CO/OC邏輯，并為理解體細胞重編和其他相關細胞命運轉變提供了新的可參考的理論模型。

　　該基本規律是在體細胞重編程過程中發現，其概念應用價值可能包含人體的發育過程，也包括一些病理過程，例如癌變過程多數伴隨著胚胎樣基因的非正常表達，從而使癌變細胞“忘記”自己的位置與功能。如果能發掘出正常細胞在向癌細胞轉變早期的染色質變化特征，癌癥也許可以得到及時的診斷和防治。而在發育層面上，闡明不同功能細胞發育過程的CO/OC邏輯，將極大地推進干細胞領域的發展，有助于在體外獲得具備修復衰老損傷器官組織的功能細胞，實現更廣泛的組織再生和器官再造。