FDA要求Verve提供其堿基編輯治療是否會遺傳給后代的證據

2022年11月7日，堿基編輯治療公司 Verve Therapeutics 發布聲明，FDA已暫停了其主要候選藥物 Verve -101 的臨床試驗研究新藥申請。

Verve -101 是首個進入臨床的體內堿基編輯療法，VERVE-101 療法旨在通過脂質納米顆粒（LNP）遞送的堿基編輯器（Base Editor）永久關閉肝臟中 PCSK9 基因的表達，從而降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），以實現對包括雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）在內的心血管疾病的預防和治療。

2022年12月5日，FDA向VerveTherapeutics公司發送了正式信函，闡述了暫停其堿基編輯療法的原因，FDA希望Verve提供更多數據以減輕人們的擔憂，包括患者編輯后的基因是否會遺傳給子女。

FDA要求Verve提供更多關于人類細胞和非人類細胞之間的功效差異、種系編輯風險和非肝細胞類型的脫靶分析的臨床前數據，以及在新西蘭進行的人體臨床試驗的初步數據。此外，FDA還要求Verve在臨床試驗參與者中加入額外的避孕措施，并增加給藥的間隔時長。

實際上，FDA提出的這些問題，也一直是Verve所關注的，2022年10月31日，Verve 在 Circulation 期刊發表論文，在非人靈長類動物中的實驗數據證實了Verve-101療法編輯PCSK9基因的安全性、有效性、持久性、耐受性，而且進一步證實了療法不會影響生殖細胞。

結果顯示，接受0.75mg/kg劑量的猴子在治療一年后，血液中的 PCSK9 蛋白平均減少67%，LDL-C 平均減少49%。在治療后476天的評估中，接受1.5mg/kg劑量的猴子在治療476天后，血液中 PCSK9 蛋白平均減少83%，LDL-C 平均減少69%。

此外，該研究還顯示，在堿基編輯治療后的6只雄性猴子的精子中未發現對 PCSK9 的編輯，在堿基編輯治療后的雌性小鼠后代中也未發現對PCSK9的編輯。

2022年7月12日，Verve宣布其開發的堿基編輯療法VERVE-101在新西蘭完成了首例患者給藥，用于治療雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH），這也是世界首個體內堿基編輯的臨床試驗。這標志著下一代基因編輯技術——堿基編輯開始進入臨床試驗，也標志著基因編輯技術開始進入常見疾病的治療。

目前，Verve已完成3名患者的給藥，這3名患者耐受性良好，沒有出現治療相關的不良事件。Verve需要向FDA提交這些患者治療的具體數據。

Verve -101 療法的原理

低密度脂蛋白（LDL），是一種富含膽固醇的脂蛋白，當其過量時，它攜帶的膽固醇便積存在動脈壁上，容易引起動脈硬化等心血管疾病。因此低密度脂蛋白（LDL）也被稱為“壞膽固醇”。

Sekar Kathiresan 在研究冠狀動脈疾病的相關基因時，發現了60多種可以降低血液中“壞膽固醇”水平的基因，這些基因可用于預防心血管疾病的發生。

這些能夠降低“壞膽固醇”水平的基因中，研究的最深入的是 PCSK9 基因，PCSK9 基因表達的 PCSK9 蛋白能夠與與肝細胞表面的 LDL 受體（LDL-R）結合，使 LDL-R 降解，從而升高血漿中低密度脂蛋白膽固醇水平。降低 PCSK9 基因的表達或抑制 PCSK9 蛋白與 LDL-R 的結合，就能降低血漿中低密度脂蛋白膽固醇水平，從而預防心血管疾病的發生。

現有的藥物，都是在基因轉錄后（例如siRNA藥物）或表達后（例如PCSK9的單抗）起作用，但 Sekar Kathiresan 認為，這些療法或藥物都是治標不治本，需要長期服用藥物或注射，而通過堿基編輯，在 DNA 層面治療，就能實現一次性注射，永久防止心血管疾病，既解除了長期用藥帶來的負擔，還能節省治療費用。

參考資料：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062132

https://www.fiercebiotech.com/biotech/fda-hands-verve-list-demands-lifting-gene-editing-hold-revealing-concerns-safety-new