GLP1藥物降糖與減重效果之爭：BMJ綜述揭秘最佳選擇

　　胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）是一類新型降糖藥，已證明其對成人2型糖尿病患者的益處。目前監管機構已批準多款GLP-1RAs藥物，隨著新藥的不斷涌現，迫切需要更新GLP-1RAs藥物的有效性證據。

　　2024年1月29日，《BMJ》發布了一篇系統綜述和網絡Meta分析，評估和比較了不同GLP-1RAs用于2型糖尿病患者血糖控制、體重管理和血脂管理的有效性。一起來看看誰誰的降糖效果最好，又是誰的減重效果最佳。

　　原文鏈接：https://www.bmj.com/content/384/bmj-2023-076410

　　研究方法

　　檢索策略

　　研究者檢索了PubMed、Web of Science、Cochrance臨床對照試驗中心注冊數據庫（CENTRAL）和Embase數據庫，檢索2022年7月9日之前發表的GLP-1RA治療2型糖尿病的隨機對照試驗。

　　納入的研究

　　研究者擬納入的隨機對照試驗，均招募了GLP-1RA治療的2型糖尿病成年患者，比較任一GLP-1RAs藥物或安慰劑治療的效果，干預隨訪至少12周。排除以下研究：采用交叉設計、比較GLP-1RA和其他藥物的非劣效性研究、未使用安慰劑、已撤市藥物、非英文研究。

　　研究結果

　　研究者共檢索了16316篇文章，評估了483篇全文，最終納入76項隨機對照試驗，涉及39246名成人。納入的試驗覆蓋58 個國家和地區，樣本量從 29 到1878 不等，干預持續時間從 12 周到 78 周不等。

　　參與者的平均年齡56.79歲（標準差9.59歲），男性54.06%。基線時，患者的平均BMI為 31.73，HbA1c為 8.13%。網絡Meta分析一共比較了15種GLP-1RA 藥物，包括8 種監管機構已批準上市的藥物和 7 種待上市藥物。

　　圖. 文獻篩選流程圖

　　血糖控制

　　GLP-1RAs對HbA1c水平的影響，共納入56項試驗，涉及25343名受試者。結果顯示，相比安慰劑，所有15種GLP-1RA藥物在降低2型糖尿病患者的HbA1c水平方面均療效顯著。替西帕肽治療后的HbA1c水平降低最大（均數差?2.10%；95%CI ?2.47% to ?1.74%），其次是mazdutide（?2.09%；?3.10% to ?1.09%）和CagriSema（-1.80%；-2.87% to -0.73%）。

　　圖. GLP-1RAs對HbA1c影響的網狀圖（相比安慰劑）

　　注：圖中節點大小與參與者數量成正比，連接節點的線的粗細與直接比較兩種藥物的參與者數量成正比，數字表示試驗數量

　　圖. GLP-1RAs對HbA1c影響的森林圖（相比安慰劑）

　　GLP-1RAs對空腹血糖的影響，共納入47項試驗，涉及17163名受試者。結果顯示，相比安慰劑，所有15種GLP-1RA藥物在降低空腹血糖方面均有效果。替西帕肽在降低空腹血糖方面最有效（-3.12 mmol/L；-3.59 to -2.66）。

　　圖. GLP-1RAs對空腹血糖影響的網狀圖（相比安慰劑）

　　圖. GLP-1RAs對空腹血糖影響的森林圖（相比安慰劑）

　　減重效果

　　GLP-1RAs對體重的影響共納入53項試驗，涉及21349名受試者。結果顯示，CagriSema是減重最有效的GLP-1RA藥物（-14.03 kg；-17.05 to -11.00）。替西帕肽、瑞他魯肽、orforglipron、司美格魯肽和利拉魯肽也顯示出顯著的減肥效果。

　　血脂情況

　　分析顯示，相比安慰劑，聚乙二醇洛塞那肽是唯一能顯著增加高密度脂蛋白的GLP-1RA藥物（均數差0.16 mmol/L；0.00 to 0.31）；司美格魯肽是唯一顯著降低低密度脂蛋白（-0.16 mmol/L；-0.30 to -0.02）和總膽固醇（-0.48 mmol/L；-0.84 to -0.11）的GLP-1RA藥物。ITCA 650（?1.59 mmol/L；?2.86 to ?0.32）和替西帕肽（?0.89 mmol/L；?1.64 to ?0.13）相比安慰劑可顯著降低甘油三酯水平。

　　不良事件

　　相比安慰劑，以下幾種GLP-1RAs因不良事件停藥的比值比（OR）更高：利司那肽（OR=2.86；95%CI 1.48-5.51）、司美格魯肽（2.61；1.56-4.37）、艾塞那肽（2.39；1.14-4.98）、替西帕肽（2.30；1.30-4.09）、利拉魯肽（2.15；1.26-3.69）。

　　報告最多的是胃腸道事件。相比安慰劑，以下幾種GLP-1RAs的腹瀉發生風險增加：CagriSema、替西帕肽、瑞他魯肽、orforglipron、司美格魯肽、efpeglenatide、度拉糖肽、利拉魯肽、艾塞那肽。惡心是另一種最常見的胃腸道不良反應，在15種GLP-1RAs中，除阿必魯肽、聚乙二醇洛塞那肽和mazdutide外，其他12種均會導致惡心的發生率增加。有10種GLP-1RAs導致嘔吐風險升高：ITCA 650、CagriSema、orforglipron、efpeglenatide、替西帕肽、利司那肽、司美格魯肽、利拉魯肽、艾塞那肽和度拉糖肽。

　　總結與討論

　　本研究是最全面、最新的系統綜述和Meta分析，評估對比了幾乎所有的GLP-1RAs。研究顯示，相比安慰劑，所有15種GLP-1RAs均對血糖控制有顯著效果，其中替西帕肽在降低HbA1c和空腹血糖濃度方面最有效。GLP-1RAs還改善了2型糖尿病患者的體重，其中CagriSema在減重方面表現最好。

　　研究存在一些局限性：（1）納入的試驗涉及不同人群特征和隨訪持續時間，可能導致效應值估計不精確；（2）試驗中對參與者的飲食和運動控制很少，可能會影響血糖代謝和體重；（3）一些試驗沒有提供足夠的信息來評估隨機化、分配和盲法；（4）有些藥物涉及的文獻很少，需謹慎解釋結果；（5）一些研究存在偏倚風險。