Hepatology：揭示STRT3在自噬中的新作用

　　來自美國伊利諾斯大學芝加哥分校，浙江中醫藥大學等處的研究人員發表了題為“SIRT3 Acts As a Negative Regulator of Autophagy Dictating Hepatocyte Susceptibility to Lipotoxicity”的文章，發現了SIRT3的一種新作用：自噬的負調節因子，這一作用與飽和脂肪酸誘導的脂毒性密切相關，從而指出抑制SIRT3過度活化可作為治療NAFLD以及其他代謝紊亂（具有脂毒性這一主要病理機制）的潛在治療方法。

　　這一研究成果公布在國際肝臟病學著名期刊Hepatology雜志上，文章的通訊作者為浙江中醫藥大學特聘教授，美國伊利諾伊大學人類營養研究所主任宋振遠博士，宋博士研究組曾在國際上首次發現S-同型半胱氨酸增加TNF-α的肝毒性，這一成果于2004年同樣發表在Hepatology上。這項研究得到了國家自然科學基金的資助。

　　非酒精性脂肪性肝疾病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種無過量飲酒史，以肝細胞脂肪變性和脂質蓄積為主要特征的臨床病理綜合癥，通常伴隨高血脂，高血糖和胰島素抵抗等代謝綜合征。過量的甘油三酯在肝臟細胞中長期堆積會導致肝臟細胞壞死，功能喪失，進而發生肝纖維化，肝硬化和肝癌。近年來NAFLD發病率在我國及世界范圍內不斷上升，使得對于該疾病的研究越來越受到重視，但其發病機理尚不清楚。

　　之前的研究指出，飽和脂肪酸（saturated fatty acids，SFAs）誘導的脂毒性（Lipotoxicity）在非酒精性脂肪性肝病的發病機制中起著關鍵作用，所謂脂毒性是指由于過量接觸過高水平的脂肪酸，以及非脂肪組織（比如肝臟，心臟，骨骼肌和胰腺）中的脂質積累，而誘發細胞功能障礙，或細胞死亡。但是關于這種脂毒性如何導致非酒精性脂肪性肝病，依然是個未解之謎。

　　在最新這篇文章中，研究人員通過將重組腺相關病毒（AAV）血清型8基因轉移載體注入小鼠中，得到了肝臟特異性SIRT3過表達小鼠和相應的對照小鼠（均由賽業生物提供），從中發現富含飽和脂肪酸的高脂肪飲食對于肝臟來說，要比富含不飽和脂肪酸的高脂肪飲食（相同熱量）更加有害，而且令研究人員感到意外的是，在富含飽和脂肪酸高脂肪飲食的小鼠肝臟中，SIRT3的活性和表達量都會急劇增加。

　　SIRT3是一種主要位于線粒體內的NAD +依賴性脫乙酰酶，屬于SIRT家族。SIRT3在代謝活性組織如肝臟中高度表達，科學家們認為SIRT3是線粒體蛋白乙酰化的主要調控因子，這包括了代謝，能量產生和對氧化應激反應的調節。

　　這項研究發現了SIRT3在飽和脂肪酸誘導肝毒性中的作用，即肝細胞對這種毒性的敏感性與SIRT3活性呈正相關，同時這一機制分析也提出了SIRT3的一種全新作用：通過AMP活化蛋白激酶（AMPK）依賴性機制調控了自噬誘導。

　　自噬是一種進化上保守的生理過程，在這個過程中出現了用于饑餓期間細胞去除和分解細胞組分（細胞器和蛋白質）的大量蛋白質降解體系，從而能重新分配營養物質以維持細胞能量平衡。同時它也在消除受損的蛋白質和細胞器方面起著關鍵作用。

　　這項研究就發現SIRT3可以作為自噬的負調節因子，增強肝細胞對包含脂肪酸誘導的細胞脂毒性的敏感性。同時機制研究也表明SIRT3過表達會導致錳超氧化物歧化酶（MnSOD）脫乙酰化，激活這種酶，引起細胞內超氧化物含量減少，AMP激活蛋白激酶（AMPK）抑制，mTORC1激活，最終導致自噬受到抑制。相反，SIRT3 siRNA基因沉默則能增加自噬的發生量。

　　總而言之，這項研究指出了SIRT3的一種新作用：自噬的負調節因子，并與飽和脂肪酸誘導的脂毒性密切相關。因而這一發現表明抑制SIRT3過度活化可作為治療NAFLD以及其他代謝紊亂（具有脂毒性這一主要病理機制）的潛在治療方法。