Immunity：建立新的候選HIV疫苗基準

　　開發抵抗HIV感染的疫苗已經證實是非常困難的，原因之一在于初始前體B細胞（na?ve precursor B cell）被認為在普通人體內是非常罕見的。初始前體B細胞能夠產生分泌廣泛中和抗體的成熟B細胞。產生廣泛中和抗體是成功地開發基于抗體的HIV疫苗所必需的。

圖片來自Immunity, doi:10.1016/j.immuni.2017.11.023。

　　如今，在一項新的研究中，來自美國拉霍亞過敏與免疫學研究所和斯克里普斯研究所的研究人員證實盡管這些初始前體B細胞較少地存在，但是它們在合適的條件下能夠成功地戰勝它們的B細胞競爭者。相關研究結果于2017年12月26日在線發表在Immunity期刊上，論文標題為“Precursor Frequency and Affinity Determine B Cell Competitive Fitness in Germinal Centers, Tested with Germline-Targeting HIV Vaccine Immunogens”。論文通信作者為拉霍亞過敏與免疫學研究所的Shane Crotty博士、斯克里普斯研究所的William R. Schief博士和David Nemazee博士。　　

　　Crotty說，“我們在早期的一項研究中已證實我們能夠在大多數人體內發現這些初始前體B細胞，但是它們的數量非常少，大約占一百萬分之一。我們不知道是否有足夠的細胞來誘導有效的免疫反應。當前的這項研究建立了確定的基準，以便在開展臨床試驗之前供候選HIV疫苗進行比較。”

　　論文第一作者、拉霍亞過敏與免疫學研究所博士后研究員Robert Abbott博士說，“隨著疫苗領域變得越來越復雜，我們需要理解良好疫苗設計的要求，因此我們能夠引發我們想要的免疫反應，而不是競爭性的免疫反應。我們發現當你將初始前體B細胞的比例降至一百萬分之一，候選疫苗的親和力就成為B細胞取得競爭成功的一個獨特的分離因素。”

　　生發中心，即淋巴結內的特定區域，是免疫優勢競爭展開的中心舞臺。在B細胞能夠產生中和抗體之前，它們經歷一個競爭性的多步驟過程，從而選擇性地促進產生與HIV或其他的免疫刺激劑結合得最好的抗體的B細胞增殖。B細胞經歷了一個被稱作親和力成熟的特定過程，在這個過程中，它們連續地經歷多輪突變和選擇，最終導致越來越好的抗病毒抗體產生。

　　Abbott說，“在某些情況下，B細胞實際上必須改變它們的正常DNA，以便隨著時間的推移，能夠有效地追趕HIV”。在產生廣泛中和抗體的B細胞中，鑒于HIV試圖逃避免疫反應，所產生的這些中和抗體能夠結合在不同人中快速發生的很多HIV變異體，B細胞中發生的突變水平能夠非常高，這就會改變30%～50%編碼這些中和抗體的基因。這有助于解釋為何HIV感染者開始產生這些中和抗體需要數年的時間。但是，鑒于常規的疫苗接種方案不可能產生實現保護性的抗病毒免疫反應所需的足夠突變，它也對HIV疫苗開發提出了獨特的挑戰。

　　這導致Schief博士想出了一個復雜的多步驟過程，該過程旨在引導B細胞越來越接近產生廣泛中和抗體。該過程是基于利用一系列逐漸變化的免疫原進行疫苗接種，這些免疫原是與用于引發免疫反應的HIV相關的物質。這個過程相當于利用作為中間步驟的五邊形，教導識別正方形的B細胞結合到圓形上。

　　這些研究人員研究的這種疫苗接種步驟是第一步，旨在擴大合適的初始前體B細胞數量。為了評估在第一步中的免疫原親和力和初始前體B細胞比例，他們開發出一種小鼠模型，從而允許他們概括生理學上的人B細胞比例。他們特別對產生“VRC01類型”抗體的B細胞特別感興趣，這些抗體是在HIV感染者中發現的最好的廣泛中和抗體之一。

　　Crotty說，“這項研究的想法是找到關注看起來處于正確方向的B細胞并教導它們邁向正確發育方向的捷徑。在這一步驟之后，接受免疫接種的人不會產生中和抗體，但是這種想法是獲得更多的初始前體B細胞，這些初始前體B細胞在一些其他的幫助和進一步的免疫接種后，能夠發育成產生中和抗體的B細胞。”Crotty預測道，這是一個通用的疫苗策略，之前從未在人體中測試過，但是只要采用合適的免疫原，它就能夠起作用。