JBC：染色質重塑與癌癥

　　染色質的結構變化又稱為染色質重塑(Chromatin remodeling)，染色質重塑調節著基因轉錄、DNA修復、程序性細胞死亡等多種細胞基礎過程。Stowers醫學研究所的科學家們在前期研究的基礎上深入解析了染色質重構的調控機制。

　　Stowers 研究所的研究人員進行了一系列生化實驗，揭示了染色質重塑酶ALC1(short for Amplified in Liver Cancer 1)獨特的激活機制，ALC1也是一種潛在的癌基因。研究顯示，在其他蛋白的作用下，ALC1的結構發生變化，從而激活其功能。這項研究不僅揭示了細胞染色質重塑調節的新成員，也為人們提供了癌癥治療的新靶標。

　　染色質重塑酶的主要任務之一就是讓DNA暴露出來以便進行DNA修復或者基因轉錄。該研究的第一作者Aaron Gottschalk博士2009年在美國國家科學院院刊PNAS上發表文章，提出ALC1的重塑活性需要其他蛋白來啟動。近日，他又在近期的 Journal of Biological Chemistry雜志上解析了ALC1激活的詳細機制。

　　ALC1蛋白具有SNF2蛋白域，它利用ATP水解所提供的能量推動核小體，核小體是染色質的基本重復單元。

　　與 ALC1同一家族的蛋白都是通過形成多蛋白復合體來起作用，但ALC1卻是個獨行俠。研究人員指出，盡管ALC1獨自執行功能，但它也需要其他蛋白的推動，例如應答多種DNA損傷的酶PARP1和NAD+。研究顯示，只有在PARP1和NAD+都存在的情況下，ALC1才會激活，推動核小體調整染色質的結構。

　　研究人員發現ALC1能夠結合PAR，ALC1也會與PARP1發生蛋白質相互作用。研究顯示，PARP1和NAD+激活ALC1后并不會就此離開，PARP1、NAD+ 和ALC1能夠形成穩定的復合體。

　　研究人員指出，PARP1和NAD+屬于變構效應物，他們通過結合ALC1，使ALC1,從休眠狀態轉變為活躍形態。這有別于其他絕大多數染色質重塑蛋白的作用機制。此前有研究指出，PARP1具有重排核小體調整染色質的能力，而該機制可能就是PARP1發揮影響的途徑之一。

　　有研究顯示，在肝細胞肝癌和長腫瘤的小鼠中ALC1都存在過表達，由此ALC1被認為是一種潛在的癌基因。不過除了調整染色質結構的功能，人們對ALC1了解并不多。

　　PARP1 在維持基因組穩定性中具有重要作用，它作為潛在的癌癥治療靶點受到了大量關注。但迄今為止，還未有通過III期臨床試驗的PARP抑制劑。這項研究深入解析了ALC1和PARP1的生化機制，將有助于人們改進或開發現有癌癥治療策略。目前，研究人員正在構建小鼠模型，以便展開體內實驗進一步解析ALC1的活性。