JEM：健身補劑或能增強T細胞抗癌效果！

　　不知道大家還記不記得，我們曾經介紹過不少關于T細胞“耗竭”的研究，那時候，奇點糕就在想，要是能給T細胞持續“充電”的話，是不是就能一定程度上減少耗竭的T細胞呢？

　　這個思路雖然簡單易行，但是該怎么充？誰又能成為T細胞的“電池”？這些都是需要解決的問題。

　　而就在最近的《實驗醫學雜志》上，加州大學洛杉磯分校Lili Yang教授的團隊發現，一種運動員和健美健身愛好者經常會用到的補充劑——肌酸，可能就是T細胞的“電池”[1]！

Lili Yang教授（中）和論文的兩位第一作者（圖片來源：https://www.uclahealth.org）

　　在結直腸癌和黑色素瘤小鼠中，研究人員都證明了，補充安全劑量的肌酸可以為殺傷性T細胞提供更多的能量，增強殺傷性T細胞的抗腫瘤能力。

　　再聯合免疫檢查點抑制劑的話，有80%的結直腸癌小鼠腫瘤完全消失，而且至少3個月以內都沒有復發。哪怕再給這些小鼠接種癌細胞，也不會形成腫瘤了。

　　Yang教授的團隊在研究腫瘤中的免疫細胞，也就是腫瘤浸潤免疫細胞的代謝需求時偶然發現，它們中的殺傷性T細胞表面有特別多的肌酸轉運蛋白，幫助細胞攝取肌酸。這個現象讓Yang教授很感興趣，她想，為什么唯獨腫瘤浸潤的殺傷性T細胞表面會多出來這些蛋白？

　　帶著疑問，她嘗試著敲除了殺傷性T細胞的肌酸轉運蛋白編碼基因CrT。結果發現，原來特別勇猛的殺傷性T細胞一下就頹廢了，根本提不起力氣去殺癌細胞，和沒敲除的患黑色素瘤的小鼠相比，敲除了的小鼠的腫瘤生長像脫韁的野馬一樣，在第14天時，大小是沒敲除小鼠腫瘤的3倍多！

　　研究人員在這些基因敲除小鼠的腫瘤浸潤殺傷性T細胞中發現了PD-1的表達水平較高，這也是T細胞能量不足、出現耗竭的表現之一[2-4]。

　　肌酸其實是自然存在于我們體內的，主要在肝臟和腎臟中產生，而我們平時吃的肉和魚，是飲食攝入肌酸的最主要來源。那運動員和健美健身愛好者為什么還要額外補充呢？

圖片來源：pixabay.com

　　因為肌酸是一種“備用能量儲存器”，對能量需求比較高的細胞，像肌細胞和大腦中的一些細胞都會用肌酸來儲存多余的能量，在能量不足的時候釋放出來，保證細胞正常發揮功能。（感覺像是平時放在抽屜里的壓縮餅干呢......餓了......）

　　對于殺傷性T細胞來說，也是同樣的，研究人員發現，在面對抗原的刺激時，刺激信號的傳導和細胞的活化、發揮功能都需要肌酸介導的ATP/能量緩沖系統，部分依賴ATP/AMPK通路，這是內源性的機制；如果是外源性攝入的話，就需要我們在前面提到過的，由CrT基因編碼的肌酸轉運蛋白來導入肌酸。

　　說了這么多，大家應該已經明白了，肌酸對于讓殺傷性T細胞保持活力，能痛痛快快地去殺掉癌細胞是非常重要的。在殘酷的腫瘤微環境中，營養資源就那么多，殺傷性T細胞要和瘋狂增殖的癌細胞去搶奪，如果沒有靠譜的備用儲存器，耗竭是很快的事。

強大的獵手也有累的時候啊（圖片來源：pixabay.com）

　　搞明白了肌酸為什么這么重要，接下來的任務就是將理論付諸實踐，既然有了肌酸能儲存更多能量，能精神百倍地去殺癌細胞，那補充肌酸，應該就可以成為一種抗癌或者輔助抗癌療法了。

　　事實正是如此。

　　研究人員首先選擇了黑色素瘤小鼠，將它們分為3組，第一組作為對照，腹腔注射磷酸緩沖液，而且控制飲食，不讓它們攝入肌酸，第一組腹腔注射肌酸但飲食中不含肌酸，最后一組雖然腹腔注射磷酸緩沖液，但飲食中富含肌酸。肌酸的補充量為0.4g/kg，和推薦運動員使用的安全劑量相當[5]。

　　結果表明，雖然補充肌酸的方式不同，但小鼠的血液肌酸水平相似。在第17天的時候，兩個實驗組的腫瘤增長都得到了有效的控制，大小不超過20mm2，而對照組已經達到了50mm2！

對照組（黑）、腹腔注射肌酸（紅）和飲食中添加肌酸（藍）小鼠腫瘤大小的變化

　　和腫瘤控制更好相對應的，補充了肌酸的小鼠腫瘤微環境中易耗竭表型的殺傷性T細胞也明顯更少。

　　當然了，如果是免疫缺陷的或是通過抗體讓T細胞被耗竭了的小鼠，再補充肌酸也無濟于事，這也側面論證了，更好的腫瘤控制效果是由T細胞介導的。

　　既然是肌酸是T細胞的抗癌好幫手，那同樣可以改變糖酵解，引導更利于T細胞的能量代謝的免疫檢查點抑制療法是不是能和肌酸聯手一下呢？說不定會產生更強的抗腫瘤效果？

　　這么想真的沒毛病，因為實驗結果證明，在結腸癌小鼠模型中，80%的小鼠腫瘤在聯合治療的第15天左右，腫瘤完全消失，而且直到3個月之后還保持著這種效果，全部存活。

對照組（黑）、肌酸補充組（紅）、PD-1抑制劑（藍）和聯合治療（紫），腫瘤大小的變化

　　研究人員再給它們接種癌細胞，T細胞也是“來一個，殺一個”，堅決把腫瘤扼殺在搖籃里，6個月的實驗時間內，這些小鼠無一復發。

　　這個研究結果給了研究人員很大的信心，他們目前正在使用攜帶人類免疫細胞和腫瘤的特殊小鼠模型重復這些實驗，如果同樣獲得成功的話，他們就將繼續進行劑量、時機和補充方法的研究，看看是否能夠輔助免疫療法，為患者帶來更好的治療效果[6]。

　　Yang教授表示：“在過去的30年里，運動員和健美健身愛好者都在廣泛的使用肌酸補充劑，在一定劑量內，它們是安全的。如果可能的話，這會為改善免疫療法帶來一條清晰又便捷的途徑。”[6]