LCZ696，即將成為數十億元重磅炸彈的抗心衰藥物

　　諾華正準備在心血管市場重振雄風。目前，它最暢銷的降壓藥代文（Valsartan）正面臨著仿制藥競爭，而擴血管新藥serelaxin在美國和歐洲審批時遇到了阻力，抗心衰新藥LCZ-696（valsartan + sacubitril）在公布了令人振奮的臨床研究結果后，預計會成為數十億美元的重磅炸彈。與臨床廣泛應用、改善生存的血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）依那普利（enalapril）相比，LCZ-696不僅使心血管疾病死亡率和首次住院率降低了五分之一，還降低了癥狀惡化、額外治療和急診治療等發生率。LCZ-696一旦獲批，就可能成為抗心衰治療的首選藥物，一些分析師預測其金額將高達100億美元。

　　心力衰竭和LCZ-696開發

　　心力衰竭是一種令人衰弱的致命性疾病，它使心臟不能泵出足夠的血液供應全身，由此引發呼吸困難、疲勞等一系列癥狀，顯著影響患者的生活質量。僅在美國，就有超過500萬患者，預計到2030年，發病率增長50%，發病人數超過800萬人。

　　腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosteronesystem， RAAS）是射血分數降低心衰(HFrEF）患者的有效治療靶點，該類患者心肌不能有效收縮。盡管使用RASS阻斷劑，如ACEI、ARB和β阻滯劑能夠改善生存，但是仍有50%的患者在確診后5年內死亡。對于射血分數保留心衰(HFpEF)患者來說，目前還沒有降低發病率和死亡率的治療方法。因此，新的心衰治療方法能夠滿足臨床未滿足的需求。全球每年因為心衰損失的費用超過1000億美元，其中60-70%都用于住院治療。

　　RAAS阻斷是治療心衰的一種方法，增強利鈉肽系統（natriuretic peptide system，NPs）是另一種良策，二者均為心衰的治療策略。LCZ-696是第一個血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重抑制劑。腦啡肽酶抑制劑sacubitril阻斷利尿鈉肽的降解從使心衰患者的心血管和腎功能受益，同時纈沙坦（valsartan）靶向血管緊張素受體。

　　LCZ-696對生存率和其他的影響

　　2014年11月，LCZ-696最新Ш期研究——PARADI ARADI GM-HF研究公布。該研究納入8000多例HFrEF患者，對比了LCZ-696和ACEI依那普利兩個治療方案。研究于2014年3月初停止，結果顯示，針對院外治療患者，LCZ-696組比依那普利組生存期更長。2014年8月，該研究的最新數據顯示，LCZ-696表現出令人振奮的結果。與依那普利相比，LCZ-696使猝死率降低了20%，心衰住院風險降低了21%，全因死亡率降低了16%。同時，還使重癥監護治療的需求降低了16%，使因急癥惡化而必須急診治療的需求降低了30%。

　　當入院治療時，LCZ-696組和依那普利組患者住院時間一樣，但是LCZ-696組需要重癥監護的時間縮短了18%，同時需要靜脈注射藥物幫助其心臟泵血的需求減少了31%。根據疾病的嚴重程度和恢復程度，醫生和患者對LCZ-696的評價都比依那普利好；同時，與依那普利相比，LCZ-696能夠使與心臟負荷和心臟損傷相關的心臟生物標志物水平始終較低。以上結果表明，LCZ-696有望改善HFrEF患者的疾病進程。

　　LCZ-696接下來的計劃

　　諾華公司計劃將于2014年底和2015年初分別向美國和歐盟提交注冊申請，并期望在2015年底獲得FDA的決策。根據Thomson Reuters for Competitive Intelligence，分析師預測LCZ-696可能在2015年獲批上市，同年銷售金額預計為1.10億美元，2019年有望達到34.29億美元。

　　但是，以上預測還只是基于PARADIGM-HF研究中HFrEF適應癥的預測，諾華已于近期開始啟動PARAGON –HF中HFpEF適應癥的研究。HFpEF適應癥預計將于2018年初提交，因為該患者人群尚無有效治療方法，所以如果試驗數據樂觀，預測銷售金額仍會增加。此外，諾華公司正在亞洲開發高血壓適應癥，并計劃于2014年在日本申請。

　　LCZ-696面臨的挑戰

　　LCZ-696是否能夠臨床廣泛應用？價格是決定因素之一，因為它要取代已有的、價格便宜的仿制藥。在PARADIGM-HF研究中，對照藥物是依那普利，該藥的月治療費用僅為4美元。相比之下，LCZ-696預期日治療費用為7-8美元，月治療費用將大于200美元。隨著醫保控費的壓力逐漸加大，支付方可能會拒絕為LCZ-696買單。但另一方面，LCZ-696有機會顯著降低經治患者的治療費用，通過更少的住院治療、急診救助以及重癥監護治療。

　　心血管市場也有新藥正在進展，比如PCSK 9抑制劑evolocumab和alirocumab，它們在降低“壞的”LDL-c方面喜人的療效使之被譽為降膽固醇藥物的重磅炸彈。盡管PCSK 9抑制劑的適應癥并不是治療心衰，但它們的靶標是心衰的內在原因——導致冠狀動脈疾病的膽固醇沉積。因此，它們與LCZ-696存在競爭關系。

　　還需要考慮的一個問題是安全性。基于同時抑制腦啡肽酶和ACE雙重作用機制，百時美施貴寶曾開發過omapatrilat。盡管omapatrilat被證實能夠改善發病率和死亡率，但是它因嚴重增加血管性水腫的風險而導致退市。截至目前，LCZ-696的耐受性良好，與依那普利相比，未增加嚴重血管性水腫。LCZ-696組出現較頻繁的低血壓發作，但未導致比依那普利組更多的停藥。

　　小結

　　HF（心衰）包括HFrEF和HFpEF，是一個巨大的、臨床治療需求未滿足的治療領域，LCZ-696將是一個值得關注的新藥。正如諾華制藥相關負責人David Epstein所說，對于心衰患者，該藥能夠“降低或延緩心臟功能的下降，有望改變患者的疾病進展”。LCZ-696在最重要的心血管數據——心血管死亡率方面有不俗表現；同時，與標準治療相比，它不僅使死亡率降低五分之一，還在其他方面有顯著改善，比如住院治療。盡管未來價格仍有爭議，但它仍有可能對衛生服務系統產生顯著的經濟影響。隨著這個可能成為數十億美元重磅炸彈藥物HFrEF適應癥的預期申請，HFpEF適應癥的申請也即將進行。David Epstein指出，諾華正在期盼“這個公司有史以來最振奮人心的新藥上市”。雖然還有待監管機構和保險公司的建議，但是LCZ-696看起來的確前景樂觀。