新冠病毒奧密克戎，包括過去幾個月出現的BA.1, BA.1.1, BA.2, BA.3 和Deltacron等亞型，引發人們對疫苗和感染誘導的免疫保護感到強烈擔憂。 這種擔憂最近因奧密克戎新變異株BA.2.12.1和BA.4/5的出現而進一步加劇，前者是目前的美國流行株，后者當前在南非和別的國家爆發流行。然而，人們對于這些最新出現的奧密克戎亞型的免疫逃逸程度，特別是BA.4/5 和BA.2.12.1，是不清楚的。
2022年6月15日，俄亥俄州立大學劉善慮教授團隊在The New England Journal of Medicine上發表了題為Neutralization of SARS-CoV-2 Omicron BA.4/5 and BA.2.12.1 Subvariants的研究論文，對以上問題進行了解答。該研究發現相對于之前的流行株BA.1和BA.2，新的奧密克戎亞型BA.4/5 和BA.2.12.1對疫苗加強針和奧密克戎自然感染產生的免疫有更強的抗性，而對德爾塔感染產生的免疫相對敏感，此特點與這兩個亞型跟德爾塔共享突變L452R/Q有關。
作者首先檢測打過兩劑mRNA疫苗的15名健康醫護工作者的血清對于D614G 和奧密克戎亞型的中和抗體效價。作者發現，與D614G相比，所有測試的奧密克戎亞型都發生明顯的逃逸。然而打過一劑mRNA 疫苗加強針后，這些工作者的血清展示有非常明顯增加的中和抗體滴度。然而，相較于BA.1和BA.2滴度比D614G降低2.8倍，BA.4/BA.5和BA.2.12.1顯示了更明顯的中和抗體逃逸, 分別比D614G降低了4.1倍和3.2倍。另外，他們發現BA.2.12.1 的單突變體BA.2_L452Q比BA.2_S704L有更明顯的逃逸。
圖1. （A）打過兩劑mRNA疫苗的健康醫護工作者血清的中和抗體效價；（B）打過三劑mRNA疫苗的健康醫護工作者血清針的中和抗體效價。
作者又研究了BA.4/5和BA.2.12.1對于德爾塔流行期間收住于重癥監護室（ICU）的18名患者的中和抗體的抗性。與該團隊4月份發表在Cell Host & Microbe上的結果一致，這些患者的血清對BA.1 和BA.2的抗體效價比D614G有17倍左右的下降，然而BA.4/5 和 BA.2.12.1僅僅降低了5～5.5倍。有意思的是，這些血清對于BA.2_L452Q和BA.2_S704L比對BA.2.12.1的中和抗體效價要低約2.6倍。
隨后，作者研究了BA.4/BA.5和BA.2.12.1對于奧密克戎BA.1亞型流行期間收住醫院的30名非ICU患者的血清抗性情況。結果顯示，原始奧密克戎自然感染誘導產生的中和抗體針對所有檢測的亞型除了BA.1外中和效價都比較低（NT50 低于320）。而且 與BA.2相比，其衍生亞型BA.4/5 和BA.2.12.1加劇了免疫逃逸，很可能與L452Q和S704L突變有關。此外，作者發現一劑mRNA加強針（3-dose）顯著提高了針對所有檢測的變異株的抗體效價，盡管BA.4/5和BA.2.12.1還是比原始亞型BA.1 和BA.2 有較強的免疫逃逸。
圖2. 德爾塔流行期間收住于重癥監護室患者的中和抗體效價。
圖3. （A）奧密克戎BA.1亞型流行期間收住于非重癥監護室30名患者的中和抗體效價；（B）30 名患者按接種疫苗的劑量區分為未免疫組（n=15）, 兩劑組（n=8）, 三劑組（n=7）。
綜上所述，該研究調查了最新奧密克戎流行株亞型對mRNA疫苗免疫和自然感染的逃逸程度，發現BA.1流行期間的自然感染并不能對新出現的奧密克戎亞型BA.4/5和BA.2.12.1提供有效保護，而疫苗加強針則對所有這些新的變異株亞型提供了最大程度的保護。
值得關注的是，該團隊另外最近于2022年5月18日在NEJM雜志上發表了另一篇題為Neutralization of the SARS-CoV-2 Deltacron and BA.3 Variants的研究論文。該研究調查了奧密克戎和德爾塔重組毒株Deltacron和BA.3的免疫逃逸情況。作者發現Deltacron變異株保持了與奧密克戎BA.1 和BA.2相似的逃逸程度，而BA.3明顯增加了對血清的敏感性（提示：該團隊的所用的BA.3的結果與其他組的報道有所差異，僅選取了該株的普遍主導突變）。文章討論中提到，盡管重組病毒Deltacron 非常僥幸與原始奧密克戎在耐受mRNA和自然感染誘發的中和抗體耐受性上差別不大，但對未來會出現的重組病毒不可掉以輕心。果然，最新的亞型BA.4/5 和BA.2.12.1恰恰含有Delta和美國加州突變體（B.1.429）在L452上的突變體，導致中和抗體耐受明顯加劇。
該團隊最近一系列的報道全面研究了不斷出現的各個奧密克戎流行株對疫苗及自然感染的免疫逃逸程度，強調了加強針對于新出現的變異株保護的重要性，光靠自然感染是不夠的，也提示我們可能不需要重新調整現有的mRNA疫苗策略。總之，持續監測新出現的新冠病毒突變株對于快速研究其傳播性、中和抗性和致病性都至關重要。
俄亥俄州立大學劉善慮教授團隊三名博士研究生屈攀科（Panke Qu），Julia Faraone和 John P. Evans本期NEJM的共同第一作者；前期NEJM文章第一作者為John P. Evans。該研究得到了俄亥俄州立大學Richard J. Gumina等教授的合作與支持。
原文鏈接：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2206725
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