NEJM／Science：基于Remdesivir的組合藥物對抗冠狀病毒前景

　　據數據，在中國，截止北京時間1月31號9時，全國確診人數已經達到9811例，疑似15238例，死亡213例，治愈214例。在美國，截至目前為止，確診的病例為六例，并且首次出現人傳人現象，目前患者分別在華盛頓州西雅圖地區，伊利諾伊州（2例），加州（2例）和亞利桑那州。AA（美國航空）、DELTA（達美航空）宣布暫時取消中國所有航線，中國赴美簽證業務或全部暫停!

　　但是，就在剛剛，關于新型肺炎的治療取得了突破性的成就！這無疑是個天大的好消息！

　　2020年1月31號，新英格蘭醫學雜志報道了美國的第一例2019-nCoV病人，住院第7天開始使用藥物Remdesivir（瑞德西韋，Gilead在研抗Ebola和MERS藥物），次日退燒，癥狀減輕！

　　就在不久前，1月27日，Science雜志發表了題為“Can an anti-HIV combinationor other existing drugs outwit the new coronavirus?”的報道，提出了remdesivir（瑞德西韋）的藥物與單克隆抗體的組合很可能是2019-nCoV的理想療法。

　　文章稱，當一種可怕的新病毒在人體中出現時，科學家們會花上數月甚至數年的時間來研發和測試疫苗，發現新療法也需要很長時間。不過，另一種途徑是，調查已有的藥物，看看它們是否具有對抗新病毒的活性。

　　就新型冠狀病毒(2019-nCoV)而言，國家衛健委已將治療艾滋病藥物洛匹那韋/利托那韋片（Lopinavir/ritonavir，LPV/r，商品名：克力芝）納入《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行版）》，希望它們能夠對抗2019-nCoV。

　　根據我國科學家在《柳葉刀》[1]上的報道，武漢市金銀潭醫院已經啟動了抗HIV藥物克力芝，也就是lopinavir 和ritonavir聯合治療2019-nCoV感染的肺炎的隨機對照試驗。這種聯合療法靶向HIV和冠狀病毒在復制時用來切割蛋白質的酶(protease)。

　　《柳葉刀》的論文寫道：有一些證據表明這種療法可能有效。2004年發表的一項研究表明，給SARS（由一種類似2019-nCoV的冠狀病毒引起）患者服用這兩種藥物“有顯著的臨床益處”。

　　蛋白酶(protease)抑制劑還在被測試用于對抗第三種冠狀病毒。沙特阿拉伯目前正在進行一項精心設計的研究，讓中東呼吸綜合征(MERS)患者接受克力芝聯合干擾素 β-1b（作用是促進免疫反應）或安慰劑治療。

（據藥渡數據，remdesivir目前處于臨床三期）

　　“Remdesivir對我們測試過的每一種冠狀病毒都有活性，如果它對2019-nCoV沒有活性，我會很驚訝，”美國冠狀病毒專家Mark Densison說，“需要強調的是，盡管Remdesivir在降低體內病毒水平方面做得很好，但依然是越早給藥越好。”

　　文章作者還采訪了香港大學微生物學家袁國勇博士，袁國勇博士也認為remdesivir才是最好的選擇。然而，這種藥物在中國還沒有上市。

　　Science文章的結尾是這樣一句話：“2019-nCoV的理想療法可能是類似remdesivir的藥物加上單抗。把它們聯合起來使用的想法可能會有非常好的前景。”

　　中科院上海藥物所評估Remdesivir可能有效

　　就在幾天前，中國科學院上海藥物研究所和上海科技大學免疫化學研究所團隊篩選發現了30種可能對2019-nCoV有治療作用的藥物、活性天然產物和中藥。其中就包括當前被熱議的Remdesivir。

　　上海市公共衛生臨床中心也曾推薦Remdesivir

　　就在前幾天的1月24日，“上海市公共衛生臨床中心”微信公眾號刊發題為《公衛·科普 | 武器！面對新型肺炎，我們并非束手無策 ——2019新型冠狀病毒的抗病毒治療選擇》一文，也推薦了吉利德（Gilead）公司研發的Remdesivir（RDV，GS-5734）。

　　Remdesivir目前主要是作為埃博拉病毒的試驗藥物正在進行相關研究，其在體外具有很強的抗絲狀病毒效果，目前已經完成III期臨床試驗。2016年《柳葉刀》雜志報告了一例埃博拉患者病例[3]，這名來自蘇格蘭的39歲護士在人道主義工作時不幸被感染，因腦膜炎接受住院治療，其腦脊液中發現了埃博拉病毒，她在接受RDV的試驗性治療14天后，腦脊液中的病毒水平緩慢下降到無法檢測，最終康復。隨后研究發現，RDV不僅對埃博拉病毒這類的絲狀病毒有效，對于呼吸道合胞病毒、冠狀病毒、尼帕病毒（Nipah virus）、亨德拉病毒（Hendra virus）也有抑制效果。

　　通過對人肺上皮細胞進行冠狀病毒培養，發現RDV具有強效的抗病毒療效，對于MERS-CoV和SARS-CoV，其半數有效濃度（EC50）均為0.07μM，相比之下，克力芝對于MERS-CoV和SARS-CoV的EC50值分別為8μM和17μM[4]。

　　2020年1月，北卡羅來納大學Ralph Baric在Nature Communications上發表了名為“Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV”的文章，對“remdesivir與蛋白酶抑制劑克立芝治療MERS冠狀病毒哪一個療效更好”進行了研究[5]。

　　結果表明：與克力芝聯合IFN-β相比，remdesivir在體外細胞培養以及動物實驗中的表現都要更優，并且是實驗中唯一能夠改善肺組織病理損傷的治療藥物。動物實驗表明，預防性和早期使用RDV能夠明顯降低SARS-CoV、MERS-CoV感染小鼠的肺組織病毒載量水平，同時改善肺功能、緩解癥狀。細胞學實驗也證明remdesivir比克立芝效果更好。動物實驗更證明可以remdesivir可以顯著抑制MERS冠狀病毒復制和肺部損傷。

　　上海市公共衛生臨床中心也認為：從目前的研究數據看，Remdesivir可能是最具潛力的抗新型冠狀病毒藥物。

　　該藥是否安全？

　　據知乎網友殺生丸披露：

　　Remdesivir已經被烏干達批準上市用于治療伊波拉病毒患者， 雖然最新的大型臨床實驗結果表明這藥治療伊博拉病毒患者的效果很差，但是至少這藥是安全的。一共有接近200名伊波拉病毒患者使用了Remdesivir， 治療結果和對照組差不多， 但是這個陰性臨床實驗結果的意義就是，Remdesivir的使用是安全的。

　　在新冠病毒疫情爆發的2019年12月，新英格蘭醫學雜志發表了remdesivir的2期臨床實驗結果，證明這個藥物長期使用是安全的[6]。

　　這次的武漢新型冠狀病毒爆發，給了Gilead公司remdesivir這藥翻盤的機會，而remdesivir這個廣譜的抗冠狀病毒藥， 也給了無藥可治的中國新型冠狀病毒患者翻盤的機會。

　　吉利德承諾在適當的情況下提供該藥，用于同情用藥及對照的臨床試驗

　　據路透社報道1月24日報道，吉利德科學公司(Gilead Sciences Inc.)表示，正在與美國和中國的研究人員和臨床醫生就武漢新型冠狀病毒感染的爆發進行積極溝通，并討論使用在研藥物Remdesivir(GS-5734)進行治療的可能性，包括與監管機構合作在內的后續計劃也在進行中。

　　吉利德有關負責人表示，目前，還沒有關于Remdesivir針對武漢冠狀病毒的抗病毒有效性數據，然而該病毒與非典型性肺炎冠狀病毒（SARS-CoV）密切相關，在體外和動物模型中，Remdesivir對SARS-CoV和MERS-CoV（中東呼吸綜合癥冠狀病毒）均有效。

　　吉利德承諾在適當的情況下提供該藥，用于同情用藥及對照的臨床試驗，以支持有效且及時地應對類似埃博拉病毒、其他絲狀病毒和病毒病原體感染等全球范圍內的病毒感染疫情。

　　一位中國科學院院士向《中國科學報》表示，Remdesivir的藥物安全性已經得到臨床驗證，接下來需要討論的是這一藥物在預防及治療新型冠狀病毒肺炎上的有效性。

　　盡管目前該藥物尚未上市，但在特殊時期，如果確認有效還是可以考慮應急使用的。但是由于該藥物合成比較困難，暫時不太可能大批量供應。

　　參考文獻：

　　[1] Chaolin Huang et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet(2020).

　　[2] Timothy P. Sheahan et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta againstMERS-CoV. Nature Communications(2020).

　　[3]Jacobs M, Rodger A, Bell D J, et al. Late Ebola virus relapse causing meningoencephalitis: a case report[J]. The Lancet, 2016, 388(10043): 498-503.

　　[4] de Wilde A H, Jochmans D, Posthuma C C, et al. Screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus replication in cell culture[J]. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2014, 58(8): 4875-4884.

　　[5] Sheahan T P, Sims A C, Leist S R, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV[J]. Nature Communications, 2020, 11(1): 1-14.

　　[6] Mulangu S, Dodd L E, Davey Jr R T, et al. A randomized, controlled trial of Ebola virus disease therapeutics[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 381(24): 2293-2303.

　　[7] Can an anti-HIV combination or other existing drugs outwit the new coronavirus?（來源：Science）

　　[8] https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2001191?articleTools=true