NK細胞在抵御多種疾病方面研究成果一覽

　　自然殺傷細胞(natural killer cell，NK)是機體免疫系統中重要的細胞，其不僅與抗腫瘤、 抗病毒感染和免疫調節有關，而且在某些情況下還能參與超敏反應和自身免疫性疾病的發生。本文整理了多篇研究報告，共同解讀NK細胞在抵御多種疾病中扮演的關鍵角色！

　　【1】Nature子刊：揭開NK細胞新秘密，有望開發免疫療法靶向癌細胞

　　doi：10.1038/s41590-019-0448-4

　　你的免疫系統中的自然殺傷（natural killer，NK)細胞識別并攻擊兩種主要的危險細胞--受病毒感染的細胞和受癌癥影響的細胞。當NK細胞遇到癌細胞時，它們會(自然地)殺死癌細胞。一個主要的研究重點是確定NK細胞是如何做到這一點的。NK細胞看待癌癥的一種方式是識別人類白細胞抗原(HLA)基因制造的突變DNA片段。

　　事實上，HLA基因有兩類。HLA 1組基因負責完成這項任務，即制造出顯示細胞DNA以供檢測和評估的蛋白質。但是，盡管HLA 1類基因有助于識別人體自身細胞中的不良分子，但HLA 2類基因有助于身體標記和鎖定來自體外的入侵者，從而聚集抗體對抗細菌等。那么，為什么最近的研究顯示，以高表達HLA 2類蛋白為特征的癌細胞患者預后更好呢？當然，HLA 1組抗原會使NK細胞攻擊腫瘤組織，但不像HLA 2組抗原會與NK細胞相互作用。

　　【2】J Immunol：揭秘NK細胞的產生成熟機制 有望開發出治療癌癥和感染性疾病的新型免疫療法

　　doi：10.4049/jimmunol.1701675

　　NK細胞（自然殺傷細胞）在機體抵御癌癥和多種感染性疾病上扮演著重要的角色，近日，一項刊登于The Journal of Immunology的研究報告中，來自瑞典隆德大學等機構的科學家們通過研究繪制出了這些來自于骨髓造血干細胞中的超級細胞成熟過程的不同階段以及其被調節的分子機制，相關研究對于開發抵御癌癥的新型免疫療法至關重要。

　　在機體免疫系統中，NK細胞是機體防御機能的前線細胞，其能夠識別并且殺死癌細胞及被病毒所感染的細胞；由于其具有重要的功能，目前很多研究都重點調查如何利用NK細胞來開發抵御癌癥的新型免疫療法；機體免疫系統中的兩個主要角色：T淋巴細胞和B淋巴細胞都來自造血干細胞，而且科學家們對其也進行了大量研究，而對于NK細胞的成熟過程卻研究甚少。

　　【3】Cancer Immuno Res：港中大學者構建殺傷力更強的NK細胞 可用于腫瘤免疫治療

　　doi：10.1158/2326-6066.CIR-17-0491

　　自然殺傷細胞（NK）是抗腫瘤免疫早期階段發揮作用的效應細胞，但癌細胞能夠通過產生具有免疫抑制作用的細胞因子TGFβ1抑制NK細胞的作用。NK細胞的發育和活性很大程度上受到Smad3依賴性腫瘤微環境的抑制。因此通過抑制SMAD3表達促進NK細胞對癌細胞的殺傷作用或可成為癌癥免疫治療的新策略。

　　最近來自香港中文大學的研究人員利用基因工程技術構建了穩定沉默SMAD3的人NK細胞系，NK-92-S3KD。實驗結果表明該細胞的癌細胞殺傷活性和細胞因子合成能力都得到顯著增強，即使是在富含TGFβ1的培養條件下也不會受到影響。

　　【4】Nature：NK細胞能夠顯著提高PD-1免疫治療應答率和癌癥生存率

　　在2014年，首個PD-1抗體藥物Opdivo上市以來，這類檢查點抑制劑免疫療法就像開了掛一樣，三天一個小突破，五天一個大突破；獲批的適應癥更是創造了腫瘤醫療史上絕無僅有的奇跡：惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、膀胱癌、肝癌以及胃癌等多種惡性癌癥。代表性藥物Keytruda(pembrolizumab)更是成為了“廣譜抗癌藥”。由于戴上了數不清的“突破”光環，因此很多“走投無路”的晚期癌癥患者視PD-1免疫療法為“救命稻草”。但事實上，這種免疫療法并不是適合每一個人，臨床試驗表明，只有約20-40％的患者能夠從中獲益。

　　Matthew F Krummel教授表示“還有救”！2018年6月25日，在線發表于國際著名期刊Nature Medicine的一項重量級研究中，加州大學舊金山分校(UCSF)的Matthew F Krummel教授團隊發現了人類癌癥患者的一個關鍵生物學通路，而這一通路似乎可以引發免疫系統對檢查點抑制劑治療的成功應答。研究包括人類腫瘤樣本的初步觀察結果，小鼠模型中的機制研究以及其他患者樣本的確認，可以更好地幫助臨床醫生預測哪些患者自然會從這些有前途的新療法中受益，更重要的是，還可能改變另外一部分患者的免疫應答，讓更多的人從這類免疫療法中受益。

　　【5】Immunity：NK細胞表面受體或可成為克制腫瘤轉移的新法寶

　　doi：10.1016/j.immuni.2017.12.007

　　近日，來自以色列希伯來大學醫學院的研究人員在國際學術期刊Immunity上發表了一篇題為“NKp46 Receptor-Mediated Interferon-γ Production by Natural Killer Cells Increases Fibronectin 1 to Alter Tumor Architecture and Control Metastasis”的最新文章，他們發現NK細胞表面的一個受體通過介導IFN-γ產生，誘導腫瘤結構發生變化，進而抑制了轉移灶的形成，該研究為開發新的癌癥治療方法提供了可能。

　　自然殺傷細胞（NK）屬于固有淋巴細胞，之前的一些研究提示它們在人類腫瘤中的出現常會帶來更好的預后情況。但是在體內環境中NK細胞究竟如何控制腫瘤還不是特別清楚。

　　【6】CCR：突破！新型NK細胞免疫療法可有效治療多種白血病！

　　doi：10.1158/1078-0432.CCR-17-3196

　　來自瑞典卡羅林斯卡醫學院的研究人員已經開發出了一種基于NK細胞的免疫療法用于治療耐藥性白血病。這項發表于Clinical Cancer Research的新研究表明這種療法對幾種白血病都有效。NK細胞是一類白細胞，由卡羅林斯卡醫學院于1970s發現，可以識別并殺傷癌細胞。近年來，越來越多的研究揭示了NK細胞的生物學特征以及其識別癌細胞的能力。而關于刺激免疫系統對抗癌癥的免疫治療也取得了突破性進展。但是基于NK細胞的免疫療法還沒有太多研究。

　　來自卡羅林斯卡醫學院的研究人員在16名患耐藥性白血病——包括骨髓增生異常綜合征（MDS）、急性髓性白血病（AML）或者處于MDS/AML轉變期——的病人身上測試了基于NK細胞的免疫療法。這些病人接受了從相關供體獲得的活化NK細胞的治療。

　　【7】PLoS Pathogen：NK細胞會保護機體免受CMV感染引發的聽力下降

　　doi：10.1371/journal.ppat.1006599

　　根據最近發表于Plos Pathogen的一篇文章，機體免疫系統中的NK細胞對于防止小鼠在受到巨細胞病毒感染之后的聽力下降具有重要的作用。母親或許會在懷孕的過程中將CMV傳染給胎兒，從而使其出現聽力的下降。事實上，CMV感染是造成新生兒聽力下降的主要原因（大約15%-30%）。此前研究表明NK細胞能夠通過與被感染細胞表面一類CMV特異性蛋白—m157進行相互作用，實現對病毒感染的控制。但這一機制是否會對CMV感染引發的聽力下降有所影響還不得而知。

　　為了研究這一問題，來自猶他大學健康學院的Ali Almishaal等人在小鼠水平進行了研究。他們利用此前建立的實驗技術，模擬了CMV感染導致新生兒聽力下降的癥狀。

　　【8】JCB：揭示機體NK細胞破壞疾病細胞降低不必要損傷的分子機理

　　doi：10.1083/jcb.201604136

　　當機體NK細胞遇到癌細胞或受病毒感染的細胞時，其就會吸附到這些細胞上，并且在與疾病細胞接觸的位置快速聚集破壞性的顆粒，這些顆粒包含能夠破壞細胞的特殊分子，隨后這些顆粒就會釋放到靶向細胞上并且殺滅疾病的細胞；近日一項刊登在國際雜志The Journal of Cell Biology上的研究報告中，來自貝勒醫學院等機構的研究人員通過研究發現，在特殊顆粒釋放到靶向細胞之前，如果其被聚集就能夠改善NK細胞攻擊疾病細胞的能力，同時還能夠降低對附近健康細胞的影響。

　　研究者Jordan Orange教授說道，盡管顆粒聚集的過程能夠自我建立，但通過NK細胞促成的細胞破壞卻并不能夠完成，在其它諸如淋巴細胞、巨大細胞和黑色素細胞等細胞中，其有著同NK細胞分泌顆粒結構相似的結構，然而在這些細胞中當顆粒被釋放之前，其會被分散到各個方向，而并不是聚集在某一個位置，因此本文中研究者就調查了特殊位置中顆粒聚集對于NK細胞殺細胞活性的能力。

　　【9】J Immunol：NK細胞抵抗甲流病毒感染分子機制

　　doi：10.4049/jimmunol.1501486

　　NK細胞是一類大型的天然免疫細胞，它介導了部分抗腫瘤與抗病毒感染的免疫反應。之前研究表明NK細胞參與了各類病毒感染過程中的免疫反應，包括EBV，CMV，HSV等等。然而，在甲型流感病毒（IAV）感染方面，NK細胞的作用機理錯綜復雜。有的研究發現NK細胞能夠有效保護機體清除IAV的感染，然而另外一些研究則發現NK細胞會提高IAV的致病效應與致死率。

　　最近，來自中國科學院微生物所的方敏研究員實驗室發表文章，表明NK細胞有助于129品系小鼠的IAV感染的清除，相關研究結果發表于Journal of Immunology。首先，作者比較了不同品系的小鼠（C57BL/6 (B6)， FVB， BALB/c， 129， DBA/2， 以及 C3H）在IAV PR8毒株感染時的癥狀。結果顯示：B6與FVB對病毒感染耐受性較強，存活率較高；相比之下，BALB/c， 129， DBA/2， 與C3H對PR8感染則十分敏感，存活率較低。

　　【10】Nat Immun：解開限制NK細胞的“枷鎖” 找到腫瘤免疫治療新方法

　　doi：10.1038/ni.3470

　　眾所周知，機體本身具有清除癌變細胞防止腫瘤形成的能力，但是一旦這一過程發生紊亂，癌癥就會肆無忌憚地生長。最近來自Walter and Eliza Hall研究所的研究人員對如何啟動自然殺傷細胞（NK細胞）對抗癌癥進行了深入研究。NK細胞是免疫系統的關鍵組成部分，能夠在腫瘤形成之前或感染擴散之前檢測并摧毀體內任何發生異常的細胞。但是這些發生異常的細胞有時會躲避開免疫系統的偵測和攻擊，并最終發展為癌癥。

　　在這項最新研究中，研究人員在NK細胞中發現了一種“制動”蛋白，能夠控制NK細胞摧毀腫瘤細胞的能力。在這項發表于Nature Immunology的最新文章中，研究人員發現在小鼠模型體內清除這種“制動”蛋白，NK細胞能夠更好地保護機體對抗轉移性黑色素瘤。