NatCellBio丨馮新華組揭示腫瘤中TGFβ信號失活的新機制

　　TGF-β信號通路在癌癥發生的早期具有重要抑癌作用，但癌細胞自身常會建立起許多逃逸TGF-β信號的分子機制【1,2】。在正常的上皮細胞和早期腫瘤細胞里，TGF-β通路能抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡，起抑瘤作用。在腫瘤發生過程中，腫瘤細胞可以通過信號通路成員的缺失或功能性改變，逃脫TGF-β的腫瘤抑制作用。但是，在腫瘤形成的后期，TGF-β可以通過誘導腫瘤細胞的遷移、浸潤和EMT，促進腫瘤細胞的轉移【1,2】。

　　TGF-β信號通路的活性亦受到翻譯后修飾等水平上的調控【3】。SMAD家族蛋白是TGF-β信號通路的中心蛋白，其中核心蛋白SMAD4在胰腺癌和一些消化道腫瘤中會發生高頻率的缺失和突變【2】，然而在很多其它類型的癌癥中卻極少出現SMAD4基因的變異，這表明腫瘤細胞中可能存在其它導致TGF-β信號失活的調控機制。

　　2019年1月21日，浙江大學生命科學研究院馮新華教授課題組在Nature Cell Biology在線發表題為ALK phosphorylates SMAD4 on tyrosine to disable TGF-β tumour suppressor functions的研究論文，該研究首次揭示了在腫瘤發生過程中SMAD4存在致癌性的酪氨酸激酶磷酸化修飾，該修飾在ALK陽性腫瘤中引起TGF-β信號失活。

　　在許多癌癥中均存在ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase）的異常激活【4,5】，如淋巴瘤、肺癌、神經母細胞瘤等。在該項研究中，研究人員首先發現在ALK陽性腫瘤中SMAD4存在高度磷酸化的現象，同時證實了該磷酸化是由ALK在SMAD4的Tyr95位點直接修飾形成的。SMAD4在該位點的磷酸化造成其不能與DNA結合，從而抑制TGF-β信號下游腫瘤抑制基因的表達，導致TGF-β通路的腫瘤抑制功能失效。通過ALK抑制劑或利用遺傳干擾技術降低ALK表達均能降低SMAD4的此類磷酸化，恢復ALK陽性腫瘤細胞對TGF-β信號通路的響應。最后，在人類淋巴瘤樣本中還檢測發現了SMAD4的Tyr95位點磷酸化的水平與ALK的表達量呈正相關變化（下圖）。

　　總的來說，這一研究首次揭示了在腫瘤發生過程中存在SMAD4酪氨酸激酶磷酸化，這為TGF-β信號在腫瘤中的失活提供了一種新的機制（下圖），并為ALK陽性癌癥的靶向治療提供了新指導。

圖： ALK陽性腫瘤中SMAD4酪氨酸磷酸化在TGF-β信號轉導中的作用示意圖。在正常的生理條件下，SMAD復合物轉導TGF-β腫瘤抑制信號。在激活型ALK（caALK）的腫瘤中，持續性激活的ALK直接磷酸化SMAD4的酪氨酸位點。盡管存在SMAD復合體，但SMAD4不能與DNA結合，并且不能誘導腫瘤抑制所必需的基因的表達。

專家點評

　　陳曄光（清華大學教授，中國科學院院士，TGF-β信號轉導研究專家）

　　腫瘤的發生往往是促進細胞增殖信號過強，而抑制細胞增殖的信號被阻止，從而導致細胞無限制增殖。細胞因子TGF-β能抑制多種細胞的增殖，被認為是一個重要的腫瘤抑制因子。在一些腫瘤發生過程中，細胞通過基因變異使TGF-β信號轉導分子功能丟失，導致TGF-β喪失了抑制細胞增殖的能力。但是，在很多腫瘤細胞中，TGF-β信號轉導分子并沒有發生突變，因此TGF-β信號失活的機制依然不十分清楚。在本研究中，馮新華等發現了一種新的分子機制。他們發現，酪氨酸激酶ALK通過磷酸化TGF-β信號轉導分子Smad4，影響它與DNA結合，阻滯其對基因表達的調控，讓細胞擺脫TGF-β的生長抑制作用，有利于腫瘤發生。這也是第一個TGF-β信號分子能被酪氨酸激酶調控的報道。這個工作為我們了解腫瘤發生提供了新的認識，對于探討ALK抑制劑在癌癥治療中的潛在副作用具有新的指導意義。