Nature發布比較基因組學研究重要發現

　　 來自杜克大學醫學院、Brigham婦女醫院和哈佛醫學院的研究人員，發現了一個機制可以解釋：一些遺傳突變在一種基因組中會致病，而在另一種基因組中則為良性的原因。

　　在發表于6月29日《自然》（Nature）雜志上的研究論文中，研究人員比較了成千上萬的人類致病突變與大約100個動物物種的相似序列。他們發現一些非人類基因組攜帶了在人類中可導致嚴重疾病的突變，然而這些突變在動物中卻是良性的。

　　盡管與一些早期的觀察結果基本一致，這些研究結果推動了遺傳學家們去尋找有關這一謎題的解釋。

　　杜克大學醫學院人類疾病建模中心主任、細胞生物學和兒科學教授Nicholas Katsanis博士說：“我們發現了許多一種物種本應該罹患嚴重的遺傳疾病，但卻恰恰相反維持健康的例子。因此，如果我們能了解一些動物避免這樣嚴重的遺傳突變致病的機制，我們或許可以找到一種方法讓人類變得更好。”

　　“我們認為對于許多的突變來說，必然存在一種緩沖機制――有另外的突變保護動物抵制了致病突變的有害效應，”Katsanis說。

　　研究人員認為存在兩種可能的解釋：疾病抑制有可能是同一基因上另外1個或2個置換突變緩沖了致病突變有害效應的結果；或是整個基因組眾多小的置換突變形成了一個聚集“盾牌”所致。

　　Katsanis說：“進化理論告訴我們一定存在這樣的盾牌，我們只是不知道它是如何起作用的。現在我們至少知道了部分答案。”

　　研究小組追蹤了伴隨著致病突變，提供了保護的候選蛋白質序列改變。如果一個物種喪失這樣的“伴隨者”，它將不得不除去突變或是滅絕。

　　研究人員利用一些分子工具來鑒別這些位點測試了這一觀點。他們首先設計出了有缺陷的突變蛋白質，隨后添加了第二位點，完全恢復了蛋白質的功能。

　　“最終，它看起來就像你用同一基因中別處的一個改變屏蔽了突變一樣，建立了一個保護者，”Katsanis說。

　　隨著基因組工程的出現，現在科學家們可以將成百上千不同的人類突變導入到其他的物種中，來研究它們的效應以及開發出新藥。但Katsanis警告說，由于突變對于蛋白質功能的影響有可能取決于人類序列的廣泛背景，這種方法也將會生成一些嚴重的假陰性結論。

　　Katsanis說：“我們才真正開始了解人類基因組和其他一些基因組的基本復雜性。過去它是非黑即白的：突變，是壞事；不突變，是好事。但實際卻要復雜得多。我們現在開始能夠在基因組其他序列的背景下來計算一些突變的效應。毫無疑問，這將提高我們解讀人類基因組和指導臨床實踐的能力。”

　　論文的共同作者、Brigham婦女醫院和哈佛醫學院醫學教授Shamil Sunyaev同意，這些研究結果突顯了解讀DNA序列的復雜性。

　　Sunyaev說：“我們的研究提供了一個利用比較基因組學和醫學進化模型的例子。同時，它顯示了如何利用醫學遺傳學家們累積的數據來更好地理解進化。除了醫學和進化，下一步我們將會去解釋突變間互作的潛在生物化學機制。”