Nature頭條文章：削減癌基因名單

　　某些被人們稱之為“可疑基因”( fishy genes)的DNA錯誤，看起來似乎與腫瘤相關，然而當研究人員對癌癥基因組數據進行梳理時卻又無法對它們進行解釋。例如，為何某些與嗅覺相關的基因突變，又會與肺癌存在關聯?

　　來自美國哈佛-麻省理工Broad研究所的研究人員，通過對癌基因組數據進行重新分析，闡明基因組不同位點間的突變率差異，最終清除掉了這些可疑基因。相關論文發表在6月16日的《自然》(Nature)雜志上，Nature網站也對于這一成果進行了新聞報道。

　　這篇論文的影響是巨大的：在一次分析中，采用研究人員改良的模型，將與肺癌相關的潛在基因名單從450個削減到了11個。這項研究可能有助于癌癥研究人員將他們的精力集中投入到相關的基因上，由此避免了他們因為走彎路，而浪費寶貴的科研時間。

　　論文的主要作者、Broad研究所計算機生物學家Gad Getz說：“隨著我們獲得越來越多的數據，我們了解到我們的背景模型并不準確。”

　　通過檢測27種癌癥3083對腫瘤和正常樣本的突變率，Getz和研究小組發現，從兒科癌癥全外顯子組的1個突變，到黑色素瘤和肺癌的數千個突變，突變率的跨度達到了3個數量級，

　　對于某些癌癥，例如急性髓性白血病，突變率差異變化極大。“事實上，對于某種特定的癌癥類型突變頻率差異超過1000倍，顯著地表明了：表面上相似的癌癥事實上非常的不同。這為采用個體化方法來診斷和治療癌癥提供了強有力的論據，”華盛頓大學基因組科學助理教授Douglas Fowler說。

　　此外，研究人員還發現存在有序列-背景特異性的差異。即哪些核苷酸更有可能發生突變，取決于它們側翼的序列。這依據細胞內不同的突變機制而定，例如甲基化CpGs自發性脫氨基。研究小組發現，不同的癌癥顯示出不同的特征性堿基改變。

　　研究人員還對10種癌癥的126對腫瘤和正常樣本進行了第三種類型的異質性——全基因變異檢測。研究小組發現，突變頻率差異超過了5倍。

　　突變異質性與DNA復制的時間以及轉錄活性有著緊密的聯系，這兩個因素或可解釋關聯研究中無意發現的大量可疑基因。由于一些尚不完全清楚的原因，基因組的遲復制區似乎有著更高的突變率。同時，高表達的基因由于轉錄耦合修復往往具有較低的突變率。

　　考慮到所有3種類型的差異，Getz和同事們開發出了一種軟件程序，將之命名為MutSigCV。利用MutSigCV重新分析從前發布的肺癌數據，研究小組將包含450個可疑基因的名單減少到了11個，這11個基因大部分從前被證實與肺癌有關聯。

　　研究小組現正在重新分析來自他們自身項目和其他研究小組項目的數據。“這還只是剛剛開始。隨著越來越多的數據累積，我們將生成更精確的模型，”Getz說。