Nature子刊發布老年癡呆癥治療新突破

　　St. Jude兒童研究醫院的科學家們發現了一種酶可以阻止，或甚至有可能逆轉阿爾茨海默氏癥小鼠大腦中的有毒蛋白片段：斑塊(plaque)累積。這項研究發表在近期的《自然通訊》(Nature Communications)雜志上。

　　采用基因治療提高小鼠學習和記憶相關大腦區域的神經氨酸酶1(neuraminidase 1 ,NEU1)活性，可導致斑塊大幅度減少。

　　阿爾茨海默氏癥，又稱作為老年癡呆癥，是一種可引起記憶、思維和行為問題的神經退行性疾病。當前有500多萬美國人受累于這一疾病。隨著人口老齡化這一數字預計還會增長。斑塊累積于阿爾茨海默氏癥患者大腦神經元之間，是該疾病的一種標志。新研究結果給人們帶來了希望，這種酶有可能促成新的阿爾茨海默氏癥診斷和治療方法。

　　研究的通訊作者、St. Jude兒童研究醫院遺傳學部成員Alessandra d'Azzo博士說：“這些研究結果表明， NEU1活性下調以及量減少或許促進了某些患者形成阿爾茨海默氏癥或相似的神經退行性疾病。我們正在解答的問題是，是否存在一個時間窗，可在此時利用這種酶來阻止或甚至逆轉這一疾病。”

　　NEU1屬于細胞中一個酶家族，該酶家族的功能是負責分解和回收不必要的蛋白質和其他元件。這項工作是在稱作為溶酶體的細胞結構中完成。

　　在一種稱之為唾液酸貯積癥(sialidosis)的罕見遺傳疾病中該酶缺失或減少。這是第一項研究報告將NEU1與阿爾茨海默氏癥一類的年齡相關神經退行性疾病聯系起來。與加州大學戴維斯分校合作，D'Azzo和同事們開始著手檢測了不同疾病階段阿爾茨海默氏癥患者腦組織中的NEU1水平。

　　長期以來D'Azzo對于唾液酸貯積癥和相關疾病溶酶體貯積癥抱有研究興趣，促成了這一研究發現。新研究結果揭示了構成阿爾茨海默氏癥斑塊的蛋白質片段在神經元外沉積的機制，以及NEU1缺失有可能是如何推動疾病進程和擴展的。

　　研究人員針對d'Azzo實驗室開發的NEU1基因缺失小鼠開展了這項研究。揭示了NEU1活性喪失與溶酶體中淀粉樣前體蛋白(APP)累積有關，他們確定了APP是NEU1的一個天然靶標。錯誤的加工使得APP被分解為毒性肽，后者形成了阿爾茨海默氏癥斑塊。這些蛋白質片段中包括有Aβ-42，研究人員懷疑它在阿爾茨海默氏癥疾病進程中發揮了重要作用。

　　研究人員發現不僅有APP在缺失NEU1的小鼠溶酶體中累積，還找到了證據證實這種累積促進了Aβ-42和其他與阿爾茨海默氏癥相關的毒性肽產生。研究人員在缺失NEU1的小鼠腦脊髓液和海馬中檢測到Aβ-42，而在具有功能NEU1基因的小鼠中則沒有檢測到。海馬在學習和記憶中起至關重要的作用，是阿爾茨海默氏癥早期損傷的大腦區域。

　　在以往的研究中，d'Azzo實驗室發現NEU1引導了一個稱作為溶酶體胞吐(lysosomal exocytosis)的過程。細胞利用這一過程來修復細胞外膜，選擇性地排出溶酶體中的物質。研究人員報告稱利用培養的神經細胞，證實NEU1缺失伴有 LAMP1蛋白增多。LAMP1是溶酶體胞吐的一個重要調控因子。LAMP1水平增高會引起神經細胞發生過度溶酶體胞吐，導致神經元增加釋放阿爾茨海默氏癥相關的肽類。

　　NEU1缺失也加速了模擬人類早發性阿爾茨海默氏癥的小鼠的疾病進程。沒有這種酶，APP和構成斑塊的蛋白質片段均以更快的速度在這些小鼠中累積。

　　d'Azzo研究小組報告說，在數周時間內采用基因治療提高NEU1活性，治療小鼠海馬中的斑塊顯著減少。科學家們采用了一種改良的感冒病毒作為載體來將NEU1和PPCA基因傳送至小鼠腦細胞。PPCA蛋白是NEU1正確發揮功能的必要條件。這一基因治療載體由St. Jude兒童研究醫院開發。

　　“這些結果表明，NEU1缺陷不僅是形成阿爾茨海默氏癥的一個風險因子，還可以利用這種酶來減慢或甚至是逆轉疾病的進程，”d'Azzo說。