Nature子刊：從基因層面找到“漸凍癥”發病機理

　　 還記得風靡全球的“冰桶挑戰”嗎？它將“漸凍癥”帶進了公眾的視野，讓越來越多的人了解到這一罕見病，同時也讓我們更多得了解到神經退行性疾病，譬如阿爾茨海默病，但同時，我們也越來越深刻地認識到了人類對神經退行性疾病的束手無策，據專家分析，在不久的將來，神經退行性疾病極有可能超越癌癥成為人類一大致死率極高的疾病。

　　近日，科學家們終于撥開云霧，來自東京大學醫學院的研究團隊從基因層面找到了神經退行性疾病發病機理，為該類疾病的進一步研究奠定了理論基礎，也為其治療開辟了新的格局。相關文章以“Noncoding CGG repeat expansions in neuronal intranuclear inclusion disease, oculopharyngodistal myopathy and an overlapping disease”為題同步發表在核心期刊《Nature genetics》上。

　　以脆性X震顫/共濟失綜合征為例，研究人員對其發病機制進行了進一步的解讀，脆性X相關震顫/共濟失調綜合征（fragileX-associated tremor/ataxia syndrome，FXTAS）是一種晚發型神經系統退行性疾病，由X染色體智能低下1型（fragile Xmental retardation 1，FMR1）基因的前突變（premutation）引起，臨床主要表現為意向性震顫、小腦性共濟失調、帕金森癥候群、認知功能減退、周圍神經病及自主神經功能障礙。

　　而其遺傳原因早在21世紀初就已被歸咎于遺傳密碼CGG的非編碼重復擴張。具體來說，這一行為可引起各種神經肌肉疾病，包括肌強直性營養不良，脆性X震顫/共濟失調綜合征，一些脊髓小腦性共濟失調，肌萎縮側索硬化和良性成人家族性肌陣攣性癲癇。通過對各類神經退行性疾病的研究發現， FMR1中非編碼CGG重復擴增引起的神經元核內包涵體疾病（NIID）和脆性X震顫/共濟失調綜合征的臨床癥狀及神經影像學具有的驚人相似性，是以，受此啟發，他們直接在NBPF19中搜索重復擴增突變并鑒定非編碼CGG的重復擴增行為。

通過分析全基因組序列數據的短片短直接鑒定重復擴增突變

　　想要在人類的46條染色體中搜索CGG序列如同大海撈針，Shinichi Morishita教授將基因組測序與數據分析相結合，開發了一種新的計算機程序，對所有這些短序列進行排序，搜索由CGG組成的序列。 使用整個健康人類基因組的標準序列，計算機程序可以將包含CGG重復突變的那些DNA片段固定到特定的遺傳領域。在這一領域，研究人員可將他們的搜索范圍縮小到基因組中的任何地方，以明確鑒定基因，以及基因在患者CGG重復突變中的位置。

　　功夫不負有心人，通過搜索他們發現，在基因組的不同區域發現了相同的基因突變，且該突變導致了不同的疾病。這簡直顛覆了我們之前的認知:不同的基因突變可導致相同的疾病，譬如說，帕金森氏病可由至少五種基因的獨特突變引起，而囊性纖維化甚至可由同一基因中的1,000多種不同突變引起。

鑒定NIID中NBPF19中的CGG重復擴增突變

　　這一新發現為更多了解其他神經退行性疾病奠定了理論基礎，另外，近日科學家還發現了腸道微生物及代謝物對小鼠“漸凍癥”的潛在影響。我們相信越來越多機理和標志物的發現，一定會改變“漸凍癥”的治療現狀。