Nature子刊：利用人類干細胞培育出膠質母細胞瘤樣類器官

在一項新的研究中，來自德國癌癥研究中心和中國上海科技大學等研究機構的研究人員在實驗室中利用人類干細胞培育出膠質母細胞瘤樣類器官（glioblastoma-like organoids, GLO），它是研究膠質母細胞瘤中的基因突變與分子亞型之間相關性的合適模型。在研究GLO時，他們發現膠質母細胞瘤的發展以脂質代謝的重編程為特征。這可能是開發新藥的起點。相關研究結果于2024年1月26日在線發表在npj Precision Oncology期刊上，論文標題為“A multidimensional atlas of human glioblastoma-like organoids reveals highly coordinated molecular networks and effective drugs”。

膠質母細胞瘤是所有腦腫瘤中惡性程度最高、最危險的一種。大量研究已表明膠質母細胞瘤細胞具有極大的異質性。然而，迄今為止，廣泛的分子知識對改善該疾病的治療卻貢獻甚微。

為了開發有效的靶向療法，科學家們必須首先準確了解癌細胞中存在哪些基因突變，以及這些基因突變對細胞信號通路有什么影響。此類研究需要能用于模擬這一過程并測試可能的候選藥物的模型。常用的 PDX 模型是將患者特異性腫瘤細胞轉移到小鼠體內，但這種模型不太適合研究單個突變的影響，因為它們有非常不同的遺傳背景。這同樣適用于由患者細胞培養而成的經典腫瘤類器官。

在這項新的研究中，這些作者設計出了一種解決方案：他們使用由人類誘導性多能干細胞（iPSC）培育而成的類器官模型。他們稱之為膠質母細胞瘤樣類器官（GLO）。為了模擬膠質母細胞瘤的特性，他們使用CRISPR-Cas基因剪刀精確地關閉了iPSC中通常在膠質母細胞瘤患者中丟失的腫瘤抑制基因。他們能夠生成一組完全類似于膠質母細胞瘤患者中存在的主要突變譜的GLO。

論文共同通訊作者Haikun Liu解釋說，“已知的膠質母細胞瘤主要分子亞型主要由RNA表達或DNA甲基化模式確定，基因突變與分子亞型之間沒有明確的相關性。這些GLO是破譯癌癥特異性基因突變與分子特征之間相互作用的理想選擇。”

例如，這些作者能夠利用這些GLO證實膠質母細胞瘤中常見的 NF1 基因突變是導致這種腫瘤的間質亞型發生的原因，其中這種間質亞型具有特殊的免疫學特性。他們還發現，脂質代謝，尤其是磷脂代謝，在GLO中被激活。這與他們之前在膠質母細胞瘤干細胞中發現的脂質重編程激活相一致。脂質代謝的變化被證實是膠質母細胞瘤的一種特征性標志，這為新的治療方法帶來了許多以前未曾注意到的靶標。例如，他們能夠證實降脂藥物洛美他派（lomitapide）能夠顯著抑制某些GLO的生長。

Liu說，“與其他類器官技術相比，LGO的優勢在于它們來源于具有精確確定的突變的iPSC。事實證明，它們是一種合適的模型，可用于研究基因突變如何決定膠質母細胞瘤細胞的功能異質性和藥物敏感性。”

這些作者希望進一步組裝不同的GLO，并將免疫細胞和/或正常神經細胞等其他細胞類型整合到GLO中，以便將來更好地模擬膠質母細胞瘤。