Nature子刊：發現治療肺癌新的分子靶點

　　如今，肺癌在全球范圍內仍然是發病率和致死率最高的惡性腫瘤之一。據世界衛生組織公布的數據顯示，2020 年全球肺癌新發患者約 220 萬例，導致死亡患者約 179 萬例，但現階段針對肺癌的治療仍然面臨重大挑戰。

　　近日，來自澳大利亞國立大學（ANU）和彼得-麥卡勒姆癌癥中心（Peter MacCallum Cancer Centre）的聯合研究小組，基于小鼠模型發現一種名為“Menin”的蛋白質會導致癌細胞中特定基因的異常失活，而靶向 Menin 蛋白可以重新激活這些基因，這項發現或將會為肺癌和淋巴瘤等癌癥的治療帶來更有效的方法。

　　目前，這項研究已經以“Targeting Menin disrupts the KMT2A/B and polycomb balance to paradoxically activate bivalent genes”為題發表在 Nature Cell Biology 上。

　　癌癥的標志之一是基因的正常調節被破壞，這導致癌細胞的外觀和行為與正常細胞有所不同，然而癌細胞可以關閉某些基因使其處于休眠狀態，通過使特定的免疫基因失活，一些癌癥能夠逃避免疫系統的監測，導致癌細胞變得“不可見”，而這也使得癌癥生長迅速并變得更具侵襲性。

　　據了解，Menin 蛋白由 MEN1 基因編碼，主要存在于細胞核中。作為一種支架蛋白，Menin 蛋白在細胞生長調節、細胞周期控制、基因組穩定性、骨的發育以及造血等生物學途徑中發揮關鍵作用。

　　“先前有研究認為，Menin 蛋白可以激活基因，然而，我們的研究出人意料地發現 Menin 蛋白的作用是使這些基因處于非活性的休眠狀態。通過使用藥物靶向 Menin 蛋白可以重新激活這些基因，使癌細胞再次變得“可見”，并讓免疫系統尋找并摧毀這些癌細胞。這也就意味著，通過敲除 Menin 蛋白就可以再次激活免疫基因，而這對于幫助免疫系統監測和殺滅癌細胞非常重要。”該論文的通訊作者、澳大利亞國立大學 Marian Burr 博士說道。

　　Marian Burr 在劍橋大學獲得博士學位，目前她是澳大利亞國立大學健康與醫學院的研究員兼實驗室負責人，她課題組的研究主要圍繞癌細胞逃避免疫系統監測導致腫瘤發展和進展的分子機制，采用 CRISPR 基因編輯技術以及基因組和蛋白質組學技術，發現新的治療靶點，以增強癌細胞的免疫識別。

　　研究人員在論文中指出，靶向 Menin 蛋白后，活性基因中 KMT2A 的釋放改變了二價基因上 polycomb 和 KMT2A 的平衡，進而促進了基因激活，換句話說，Menin 蛋白的缺失或藥理學抑制，能夠導致癌細胞和多能干細胞中二價基因的去阻遏（使阻遏物失活從而使原先受阻遏的基因得以表達）。

　　“與此同時，抑制 Menin 的特異性藥物已經開發出來，目前正在針對特定形式的白血病開展臨床試驗。”Marian Burr 指出。

　　據了解，Menin 抑制劑對 NPM1 突變（NPM1c）的白血病起到一定的治療效果，NPM1 突變在急性髓系白血病（AML）患者中約占 20-30%，因此開發高效 Menin 抑制劑將為該亞型患者的治療帶來希望。比如，Syndax Pharmaceuticals 公司開發的 Revumenib 藥物。

　　據悉，Revumenib 為一種強效、選擇性的小分子 Menin 抑制劑，目前正在開發用于治療急性淋巴細胞白血病、急性髓系白血病，以及 NPM1 突變型急性髓系白血病。在臨床前研究中，Revumenib 治療導致無事件生存期超過 1 年，8 個模型中有 7 個從該藥劑的單一治療中獲益，值得一提的是，該藥物還獲得了美國 FDA 的孤兒藥認定，用于治療成人和兒童急性髓系白血病。

　　“我們的研究發現拓展了這些藥物的潛在臨床用途。我們已經證明，Menin 抑制劑可以與其他現有治療方法聯合使用，以增強對淋巴瘤和肺癌細胞的殺傷效果。我們相信這些藥物也可能對其他類型的癌癥有效。”Marian Burr 表示。

　　“此次我們的這些新發現將有助于研究人員能夠更深入、更廣泛地了解細胞功能，同時也對許多不同的研究領域都產生重大影響，因為我們需要了解細胞‘如何做出決定并改變自身行為方式’，以便找到治療癌癥的新方法。”該研究的參與者、彼得-麥卡勒姆癌癥中心 Mark Dawson 教授說道。