Nature子刊：腫瘤特異的生物正交前藥

　　雖然化療藥物是目前抗腫瘤治療的主要手段之一，但其毒副作用極大地限制了給藥劑量，并往往導致腫瘤的復發。腫瘤選擇性的前藥(Prodrug)策略能夠在腫瘤靶向區域內特異性活化和釋放藥物，在改善藥物理化、生物及藥代動力學性質，降低化療藥物毒副作用等方面具有突出優勢。相比于以大分子抗體為代表的主動靶向和以納米粒子為代表的被動靶向策略，利用腫瘤過表達的酶、活性氧、硫化氫等微環境特點，以小分子給藥方式在腫瘤原位構建超分子組裝體是一種全新的靶向模式，在遞送效率、生物安全等方面具有獨特的優勢。

　　近日，北大-清華生命科學聯合中心、北京大學化學與分子工程學院陳鵬課題組與國家納米科學中心高遠課題組合作，協同利用酶觸發的超分子自組裝和生物正交斷鍵反應，在腫瘤細胞內部實現原位、特異的前藥激活，不僅極大地降低了抗癌藥物的毒副作用，而且增強了靶向活化能力。相關成果以“Synergistic Enzymatic and Bioorthogonal Reactions for Selective Prodrug Activation in Living Systems”為題在Nature Communications雜志發表(Nat. Commun. 2018, DOI: 10.1038/s41467-018-07490-6)。

　　該工作設計合成了帶有前藥激活開關Tetrazine的酶響應組裝前體短肽，利用宮頸癌細胞過表達的磷酸酶，在腫瘤原位構建功能納米組裝體，使前藥激活開關獲得腫瘤靶向性并且大量富集。后續使用的阿霉素前藥TCO-DOX (其中，TCO為生物正交脫籠基團)在正常細胞或組織內沒有激活，不產生毒性；而在腫瘤內則能被高效激活，顯著提高了癌細胞的殺傷效果(圖1)。該工作通過酶觸發的超分子自組裝獲得腫瘤靶向性，協同生物正交斷鍵反應實現時空可控的前藥激活，構建了安全有效的腫瘤抑制策略，為擴大化療藥物的治療窗口提供了新思路。

　　通過靶向腫瘤細胞過表達的磷酸酶，癌細胞與正常細胞得以有效區分。在宮頸癌HeLa細胞內，由于過表達磷酸酶的作用，當前體濃度高于臨界組裝濃度時，發生超分子自組裝，使前藥激活開關Tetrazine分子得以在腫瘤細胞內特異富集。而正常細胞HUVECs的磷酸酶水平較低，則不會發生自組裝和Tetrazine富集。因此，通過酶觸發超分子自組裝實現腫瘤細胞靶向，為進一步在腫瘤細胞內特異激活前藥奠定了基礎。阿霉素經TCO修飾后的前藥TCO-Dox能顯著降低細胞毒性，但癌細胞特異富集的Tetrazine分子能夠特異激活TCO-Dox，發揮其殺傷癌細胞的作用，顯著抑制癌細胞活性。

　　動物模型研究進一步證明Tetrazine開關能夠選擇性富集在腫瘤組織內，并特異激活前藥釋放阿霉素，使得腫瘤組織內阿霉素濃度顯著高于肝臟等正常組織。腫瘤治療實驗表明，自組裝與生物正交反應的協同效應，能夠顯著抑制腫瘤生長，并具有良好的生物安全性。

　　陳鵬課題組在國際上率先提出并發展了生物正交斷鍵反應(Bioorthogonal Cleavage Reactions)，相關研究一直處于國際領先水平。高遠課題組長期致力于生理條件下的超分子自組裝體系的研究及其在腫瘤診療領域的應用。上述工作主要由高遠課題組的博士后姚慶鑫，陳鵬課題組的研究生林鋒等合作完成；并得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目及北大-清華生命科學聯合中心的資助。