Nature提出糖尿病、肥胖新療法

　　通過操控潛在于細胞能量消耗能力下的一個生物化學過程，貝斯以色列女執事醫療中心(BIDMC)的研究人員生成了一項重要的研究發現，其有可能促成防治肥胖和糖尿病的新療法。

　　發表在4月10日《自然》(Nature)雜志上的新研究結果表明，減少脂肪和肝臟中尼克酰胺-N-甲基轉移酶(NNMT)的量可顯著抑制小鼠肥胖和糖尿病形成。

　　論文的資深作者、BIDMC醫學部副主任、哈佛醫學院醫學教授Barbara Kahn博士說：“因為這一發現，我們現在獲得了一種代謝操控方法，其有可能幫助加速能量生成，導致體重下降。我們的研究結果特別令人感到興奮，因為在我們的研究中用于抑制NNMT基因的反義寡核苷酸[ASO]技術現已被用于治療其他的人類疾病。”

　　論文的共同通訊作者、Kahn實驗室Klarman學者楊勤(Qin Yang)博士說：“NNMT是一種維生素B3加工酶，與某些癌癥類型以及阿爾茨海默氏癥有關。現在，我們確定了該酶在脂肪組織中一種全新的作用，即調控能量代謝。”

　　新研究發現的關鍵在于稱作為無效循環(futile cycle)的生化機制，在無效循環中細胞反應加快，從而生成更多的能量。Kahn說：“我們都知道有些人似乎可以吃任何他們想吃的東西也不會增肥。這種天然體重調節部分歸因于基礎細胞代謝——機體固有的能源燃燒速率。無效循環是加速細胞能量利用的一種方式。”

　　研究人員首次證實，在肥胖和糖尿病小鼠中NNMT水平增高。

　　楊勤說：“通過比較易于形成糖尿病和免于形成糖尿病小鼠的脂肪遺傳圖譜，我們發現易于形成糖尿病的動物脂肪與肝臟中有大量的NNMT。”Kahn、楊勤以及共同第一作者Daniel Kraus博士推測，降低這些組織中的NNMT水平將會加速與多胺分子相關的一系列代謝反應，由此導致能量消耗增加、消瘦加劇以及糖尿病和并發癥風險降低。

　　Kraus說：“多胺是一類存在于全身的生物分子，其發揮一些基本功能，包括調控細胞生長。多胺的有趣之處在于，制造和降解它們的過程會引起一種消耗能量的生物化學循環。這就是無效循環。”該研究小組發現抑制NNMT可加速這種無效循環，導致更多的飲食卡路里燃燒生成能量，而較少的卡路里被納入到脂肪中。

　　Kahn指出，重要的是該研究小組利用了反義寡核苷酸(ASO)技術來敲低NNMT基因。ASOs是人工合成、可阻止特定蛋白質合成的短DNA片段。

　　Kahn 說：“當將ASO導入到細胞中時，它可以靶向特定的基因并抑制它，這里是針對NNMT。由于ASOs已獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于治療高血脂癥的遺傳病因，以及治療病毒性眼部感染，一種人類ASO抗糖尿病療法有可能能夠很容易地推動進入臨床實驗。”

　　根據美國疾病控制和預防中心(CDC)的統計，當前有超過三分之一的美國成人有肥胖問題。“肥胖給我們的醫療保健系統造成了嚴重的經濟負擔，是形成胰島素抵抗和糖尿病的一個重要風險因子。盡管飲食和鍛煉對于體重控制很重要，反肥胖療法有可能提供巨大的幫助，NNMT看起來是未來開發治療的一個有前景的靶點。此外，因為肥胖與阿爾茨海默氏癥和某些癌癥發病率增高相關，一種NNMT ASO可能有利于控制這些破壞性的疾病。”