Nature新文章：癌癥代謝與侵襲

　　來自癌癥基因組圖譜(TCGA)研究網絡的研究者們，在新研究中揭示了腫瘤細胞如何利用代謝能量，與最常見的腎癌形式——腎透明細胞癌(ccRCC)侵襲性之間的聯系。他們的研究結果證實在ccRCC腫瘤細胞中正常的代謝被改變，由一種代謝信號通路轉變為了利用另一種代謝信號通路。這種代謝轉變在某些情況下與腫瘤分期和嚴重程度相關。科學家們還發現，一條重要的代謝通路發生突變可能會導致這種癌癥的侵襲性增高。

　　這些研究發現提供了一些關于疾病相關機制和潛在治療的新認識，了解了某些癌細胞通過將正常的代謝信號通路轉變為其他的信號通路，由此為腫瘤細胞提供生長優勢的機制。大體上，研究人員發現，在這一疾病中促進腫瘤生長的某些代謝酶發生改變與患者的不良預后相關。這項最新的TCGA研究也支持了過去在不同亞型的腎癌研究中所發現的代謝轉換數據。

　　科學家們利用的數據是由TCGA生成，該合作項目獲得了來自美國國立衛生研究院(NIH)下屬兩個部門：美國國家癌癥研究所(NCI)和國家人類基因組研究所(NHGRI)的資金支持。新研究結果在線發表在6月23日的《自然》(Nature)雜志上。

　　“由于TCGA針對腎腫瘤的特征，以及與患者生存數據之間的聯系進行了全面的研究，現在研究人員開始利用這些知識來驗證預后標志物，確定這種疾病新的治療策略，”NIH主管Francis S. Collins博士說。

　　在這項研究中，科學家調查了近450個ccRCC腫瘤和來自同一患者的匹配正常組織。當他們對癌細胞中某些特異蛋白的表達量進行檢測時，發現某些與三羧酸循環(TCA cycle)有關的基因下調，AMPK和PTEN蛋白水平降低;某些磷酸戊糖途徑和谷氨酰胺轉運基因上調，乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase)蛋白表達升高，以及miR-21和GRB10啟動子甲基化發生改變，這些均與患者的不良預后有關

　　NCI 主管Harold Varmus 博士說：“較早之前科學家們鑒別其他類型癌癥的特征所獲得的研究發現，為我們提供了一些重要的線索，來了解如何針對這些癌癥設計更好治療。TCGA對腎透明細胞癌的新分析結果，為我們提供了一種解釋：即某些基因突變是如何改變染色體化學性質，導致酶水平變化，改變細胞代謝，從多方面影響臨床結果的。這些研究發現將刺激生成一些關于其他致命性癌癥治療的新想法。”

　　除揭示了代謝轉換與腫瘤侵襲之間的聯系，TCGA研究網絡的科學家們還發現，在某些情況下，代謝轉換有可能是由于PI3K細胞信號通路改變所引起，這一信號通路幫助調控了細胞代謝。研究者們在腫瘤細胞中觀察到PI3K信號通路基因及它的調控子發生了大量的改變，包括蛋白質編碼區域DNA突變，以及影響基因表達的其他改變。他們發現在29%的腫瘤樣品中PI3K信號通路，或是它的伙伴信號通路AKT和mTOR都存在有這樣的改變。AKT和mTOR對于調控細胞代謝同樣至關重要。

　　這些改變所造成的影響表明了PI3K/AKT/mTOR信號通路的重要性。研究人員發現，某些激活腫瘤抑制基因的因子減少。同時，一些因子被阻斷，導致抑制PI3K信號通路的基因無法開啟。這兩種改變都促進了PI3K/AKT/mTOR信號通路的活性。這些結果表明，該信號通路有潛力作為抑制劑藥物的治療靶點。

　　研究的領導者之一、NCI泌尿腫瘤學分部主管W. Marston Linehan博士認為這些研究結果具有幾方面的重要意義。“發現這些侵襲性腫瘤中發生了一種代謝轉換，可能為開發出大量的新方法治療晚期腎癌患者奠定基礎。”