Nature雜志12月不得不看的亮點研究

　　不知不覺，再過天2016年就離我們遠去了，迎接我們的將是嶄新的2017年，那么即將過去的12月里Nature雜志又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對此進行了整理，與各位一起學習。

　　【1】Nature：首次揭示RNA剪接與衰老存在因果關聯

　　doi：10.1038/nature20789

　　衰老是多種破壞性的慢性疾病的一種關鍵風險因素，但是影響細胞何時和如何快速地隨著時間的推移發生惡化的生物學因素仍然在很大程度上是未知的。如今，由美國哈佛陳曾熙公共衛生學院（Harvard T.H. Chan School of Public Health）領導的一個研究團隊首次將細胞剪接體---在一種被稱作“RNA剪接”的過程中切割和重新連接RNA分子---的一個核心組分的功能與線蟲的壽命相關聯。這一發現有助認識剪接在壽命中的生物學作用，并且提示著操縱人類特定的剪接因子可能有助促進健康老齡化（healthy aging）。相關研究結果于2016年12月5日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Splicing factor 1 modulates dietary restriction and TORC1 pathway longevity in C. elegans”。

　　由于公共衛生取得進展，在全世界過去一個世紀，預期壽命顯著增加。盡管人們一般能夠活得更長，但是他們并不一定活得健康，特別是人們壽命的最后十年。癌癥、心臟病和神經退化性疾病等年齡相關疾病如今成為重要的全球健康負擔---一個將可能只會惡化的問題。

　　機體---和細胞---為了維持年輕，它們必須也維持合適的穩態平衡。在細胞水平上，這意味著讓生物信息從基因到RNA到蛋白的流動保持平穩和適當的平衡。

　　【2】Nature：科學家找到殺死抗藥細菌的新靶點

　　DOI： 10.1038/nature20821

　　德國科學家最近闡明了一個細菌回收mRNA上停滯核糖體的新機制，當mRNA上缺少終止密碼子就會導致核糖體無法從mRNA上脫離。參與該過程的蛋白為未來開發新抗生素藥物提供了潛在靶點。

　　對傳統抗生素產生抵抗的抗藥細菌越來越成為一個嚴重的醫學難題，因此急需開發可以攻擊新靶點的新抗生素。“許多抗生素通過作用于細菌核糖體抑制蛋白合成過程中的多個步驟來發揮作用。”生化學家Daniel Wilson指出。但是停滯核糖體的回收過程被大家所忽視。該研究對核糖體的回收過程進行了全面的結構學研究。研究結果發表在國際學術期刊Nature上。

　　核糖體是將mRNA攜帶的遺傳信息翻譯成蛋白質的細胞器。核糖體能夠向一個固定方向“閱讀”核苷酸序列，當遇到終止密碼子就會從mRNA上釋放。但是mRNA合成和加工過程中產生的錯誤會導致mRNA缺少終止信號，引起核糖體一直附著在mRNA 和正在合成的蛋白質上發生停滯。細胞進化出幾種方式來幫助核糖體從mRNA上脫離，并對這些核糖體進行回收再利用。

　　【3】Nature：重大發現！鑒定出負責啟動和促進多種腫瘤轉移的細胞

　　doi：10.1038/nature20791

　　在一項新的研究中，西班牙研究人員通過一種特定的被稱作蛋白CD36的標志物鑒定出轉移起始細胞（metastasis-initiating cell）。這種在腫瘤細胞膜中發現的蛋白負責攝取脂肪酸。CD36活性和對脂質代謝的依賴性可將轉移起始細胞與其他的腫瘤細胞區分開來。相關研究結果于2016年12月7日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Targeting metastasis-initiating cells through the fatty acid receptor CD36”。

　　研究人員在來自具有不同侵襲性程度的口腔癌病人的樣品中發現轉移性CD36+細胞。在分析的口腔癌中，少量的細胞經發現具有啟動轉移的能力。讓不會發生轉移的腫瘤表達CD36使得它們產生轉移性。

　　再者，研究人員證實CD36對轉移的影響對黑色素瘤細胞和官腔乳腺癌細胞是一樣的。類似地，對病人樣品的統計學分析結果揭示出卵巢癌、膀胱癌和肺癌轉移也是依賴于CD36。

　　【4】Nature：新成像技術有助更好地理解蛋白如何發揮作用

　　doi：10.1038/nature20571

　　在一項新的研究中，來自美國德州大學西南醫學中心和芝加哥大學的研究人員開發出一種新的成像技術，可能給科學家們一種相對簡單的方法來揭示蛋白的哪些部分讓它們發揮它們的功能。這種新技術將強電場脈沖應用與時間分辨X射線晶體分析法結合在一起。相關研究結果于2016年12月7日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Electric-field-stimulated protein mechanics”。

　　作為為了完全理解生命體如何運轉的永無止境探究的一部分，科學家們已開發出多種成像技術---作為其中的一種，X射線晶體分析法已被用來研究生物體內的分子（更具體地說是蛋白）。它的使用已導致在生物醫學科學中產生很多突破，但是它也存在一種嚴重問題---它不能允許科學家們觀察蛋白到底如何發揮它的作用；相反，它只是提供結構上的圖像。研究人員注意到存在其他的在研究蛋白工作機制上提供一些協助的技術，其中的一些甚至能夠追蹤運送，但是大多數技術僅在某些條件下或針對某些蛋白發揮作用。在這項新的研究中，研究人員報道了他們如何將兩種技術結合在一起從而允許未來的科研人員捕捉幾乎任何一種蛋白在發揮它的作用時的圖像。

　　【5】Nature子刊：重磅級發現！端粒太長或許并不是件好事兒

　　doi：10.1038/nsmb.3335

　　從過去到現在，科學家們一直將端粒變短同機體老化和疾病聯系起來，如今科學家們開始去研究理解調節端粒長度的因子，近日一項刊登在國際雜志Nature Structural & Molecular Biology上的研究報告中，來自索爾克研究所的研究人員通過研究發現，合適長度的端粒對于維持干細胞的健康狀態非常重要，相關研究為加深科學家們對干細胞生物學的認知，并且幫助開發基于干細胞的療法，尤其是和老化及再生醫學相關的療法提供了新的研究線索和希望。

　　研究者Jan Karlseder教授說道，這項研究表明，端粒的最適長度能夠在兩個極端之間被精細調節，我們都知道，端粒長度較短會誘發細胞的損傷效應，但讓我們不可思議的是，當端粒長度較長時這種損傷效應也會發生。端粒是染色體末端重復序列的DNA結構，其長度能夠通過端粒酶來增加，隨著細胞每次DNA的復制及分裂染色體末端的端粒都會減少，隨著端粒長度的減少，染色體自身就越來越會受到損傷的影響，最終就會引發細胞死亡。

　　【6】Nature：神秘分子NLRC3是抑制結腸癌的關鍵

　　doi：10.1038/nature20597

　　在一項新的研究中，來自美國圣猶大兒童研究醫院、田納西大學健康科學中心和德國基爾大學的研究人員發現一種被稱作NLRC3的蛋白在抑制結腸細胞發生癌變中發揮著至關重要的作用。相關研究結果發表于2016年12月12日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“NLRC3 is an inhibitory sensor of PI3K–mTOR pathways in cancer”。

　　研究人員發現剔除這種保護性的NLRC3蛋白會加劇結腸癌發展。他們也鑒定出NLRC3腫瘤抑制途徑中的關鍵性分子組分，從而為開發恢復這種保護性機制的新藥來治療結腸癌提供靶標。NLRC3是一個龐大的調節免疫功能和其他細胞功能的NLR“傳感（sensor）”蛋白家族的成員。然而，在此之前，NLRC3在抵抗癌癥發展中發揮的作用是未知的。

　　【7】Nature：體重超重影響DNA甲基化

　　doi：10.1038/nature20784

　　在假期你增加的額外體重將不僅出現在你的臀部，而且也會影響你的DNA。這是德國亥姆霍茲慕尼黑中心合作的一項大規模國際研究的結果。它表明較高的身體質量指數（BMI）會導致人基因組中將近200個位點發生表觀遺傳變化，從而影響基因表達。相關研究結果于2016年12月21日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Epigenome-wide association study of body mass index， and the adverse outcomes of adiposity”。

　　盡管我們的基因在生命歷程中不會發生變化，但是我們的生活方式能夠直接影響它們的表觀基因組。迄今為止，還沒有太多的研究是針對體重增加導致表觀基因組如何發生變化的。論文第一作者、德國亥姆霍茲慕尼黑中心分子流行病學研究部門研究員Simone Wahl博士說，“這個問題是特別意義重大的，這是因為經估計，全世界有15億人體重超重，特別是考慮到體重超重能夠產生不良后果，導致糖尿病、心血管疾病和代謝系統疾病。”

　　【8】Nat Med：天啊擼！餓一餓就能治療兒童白血病？

　　DOI： 10.1038/nm.4252

　　來自美國西南醫學中心的研究人員最近發現間歇性饑餓能夠抑制一種常見兒童白血病的發育和進展。但是這種策略對另外一種常見于成人的血液癌癥沒有效果。相關研究結果發表在國際學術期刊Nature Medicine上。

　　研究人員發現，對于急性淋巴細胞白血病（ALL）的兩種亞型——B細胞ALL和T細胞ALL來說，饑餓既能夠抑制疾病的發生也能夠逆轉疾病的進展。而相同的方法對于常見于成人的急性髓系白血病（AML）并沒有效果。

　　目前治療ALL的常用方法對于兒童患者非常有效，而對成人患者的效果則相對較差。ALL和AML起源于不同的骨髓來源血細胞，ALL影響B細胞和T細胞，而AML則會靶向巨噬細胞等其它類型的白細胞。

　　【9】Nat Microbiol：重磅！科學家發現控制人類機體病毒感染的新機制

　　doi：10.1038/nmicrobiol.2016.250

　　日前，來自加利福尼亞大學的研究人員通過研究揭示了人類機體細胞對A型流感病毒產生免疫力的分子機制，相關研究刊登于國際雜志Nature Microbiology上。該研究對于后期研究人員深入理解RNA病毒誘發的人類疾病的免疫學機制提供了新的思路，RNA病毒包括流感病毒、埃博拉病毒、西尼羅病毒和寨卡病毒等。

　　研究者Shou-Wei Ding教授指出，這項研究為我們理解人類機體如何對病毒感染產生反應提供了很好的研究線索，也為開發新方法來控制機體的病毒感染提供了研究基礎；這項研究基于20多年前我們進行的抗病毒RNAi（RNA干擾）的研究，即機體能夠產生一種小分子的干擾RNA（siRNAs）來清除病毒。

　　最初研究中，研究者發現，RNAi是植物、昆蟲以及線蟲機體中一種常見的抗病毒機制，在這些有機體中病毒的感染需要通過特殊病毒蛋白介導RNAi的有效抑制作用，進而研究者就開始在哺乳動物機體中研究RNAi的抗病毒防御機制了；2013年刊登在Science上的一篇研究報告中，研究者發現，小鼠能夠利用RNAi來破壞病毒，但關于是否在人類機體中也會有相同的機制，研究者們至今仍存在一定的爭議。

　　【10】Nat Med：利用CRISPR-Cas9進行全基因組篩選找到胰腺腫瘤弱點

　　doi：10.1038/nm.4219

　　在科學家們建立了CRISPR-Cas9基因編輯技術之后，該技術得到了廣泛利用。一些研究利用CRISPR-Cas9基因編輯工具進行基因篩選，在癌細胞內找到了一些可以用于開發潛在治療方法的基因弱點。

　　最近，來自加拿大多倫多大學的研究人員在RNF43突變的胰腺導管腺癌（PDAC）細胞中進行了全基因組范圍的CRISPR-Cas9篩選，并找到了可以用于治療該類型癌癥的潛在抗體藥物。這種類型的PDAC依賴Wnt信號進行增殖。

　　在這項研究中，研究人員通過篩選發現一個有FZD5參與的Wnt信號通路對于攜帶RNF突變的PDAC細胞的增殖有重要作用，FZD5是人類基因組編碼的10個Frizzled受體中的一個。研究結果表明該Wnt受體的表達水平存在背景依賴性特征。研究人員利用一組重組抗體檢測FZD蛋白的表達，證實FZD5的功能特征無法通過蛋白表達情況來解釋。

　　【11】Nat Chem Biol：靶向性癌癥療法取得突破性進展

　　doi：10.1038/nchembio.2253

　　真正的靶向性癌癥療法的最大挑戰就是癌癥對免疫系統的抑制，近日來自美國西北大學的研究人員通過研究開發了一種新方法，其能夠對免疫細胞進行“重新布線”來逆轉免疫系統被抑制的狀態，相關研究刊登于國際雜志Nature Chemical Biology上。

　　研究者Joshua N. Leonard表示，如今癌癥療法最有前途的領域就是免疫療法，就是通過調節機體免疫系統來抵御一系列癌癥，而對簡單細胞的“重新布線”最終或許就能夠幫助克服腫瘤位點的免疫抑制作用。當機體癌癥存在時，腫瘤位點分泌的分子就會促進很多免疫細胞失活，文章中研究人員則對人類機體的免疫細胞進行遺傳性改造使其能夠感知周圍環境中腫瘤分泌的分子，并且變得更具活性來對腫瘤細胞產生反應。

　　【12】Nat Med：利用滅菌后的腸道細菌或有望治療肥胖癥和糖尿病

　　doi：10.1038/nm.4236

　　日前，一項刊登于國際雜志Nature Medicine上的研究報告中，來自比利時盧汶大學的研究人員通過研究發現，名為Akkermansia的腸道細菌或許能為過重小鼠和糖尿病動物的腸道帶來持久性的效益，甚至在巴氏滅菌后，該菌依然會為腸道組織提供強大的效益。該項研究或為后期研究人員開發治療糖尿病、肥胖癥及心血管疾病等一系列疾病的新型療法提供希望。

　　文章中研究者通過對肥胖小鼠進行研究發現，利用基于腸道細菌Akkermansia muciniphila的特殊療法或許就能有效阻斷小鼠的肥胖和糖尿病。而且當進行巴氏滅菌（加熱到70攝氏度）后該菌依然能夠阻斷小鼠疾病的進展，讓研究者覺得非常不可思議的是，甚至在巴氏滅菌后腸道細菌Akkermansia muciniphila依然能夠保持活性，不僅能夠降低小鼠肥胖和糖尿病的進展，還能夠在最開始抑制疾病的出現和進展。