Nature癌癥綜述：復制應激與癌癥

　　基因組的穩定性直接關聯到細胞是否發生癌變，而在這其中，DNA復制是最容易發生變化的過程，也是最容易致癌的過程。任何導致DNA損傷高水平發生的條件也都會引發復制應激（replication stress），這是基因組不穩定的來源之一，也是癌變前細胞和癌變細胞的一大標志。

　　來自西班牙塞維利亞大學的幾位學者以“Replication stress and cancer”為題，探討了持續復制應激與腫瘤發生發展之間的關聯，并介紹了潛在的致癌過程，這些過程也許在未來能被用于癌癥診斷和治療。

　　DNA復制過程是生物遺傳的基礎，其精確性也是遺傳物質準確傳遞給后代的保證。研究顯示DNA復制過程中出現的基因突變，比如核酸內切酶FEN-1基因（Flap Endonuclease-1），會引起單鏈DNA斷裂，即SSBs，以及隨后的DNA復制叉瓦解，從而出現DNA復制應激。持續的復制應激通常會引發p53介導的衰亡進程，或者細胞凋亡，用以預防腫瘤擴展。

　　2005年，兩個小組在Nature上報告了他們的發現，這些發現有可能對我們關于癌癥發育的觀點產生重大影響。這兩個小組都對處在不同發育階段的腫瘤（如膀胱癌、乳腺癌、結腸直腸癌、以及肺癌和皮膚癌等）進行了研究，尋找DNA受損響應的標志。而且，兩個小組都發現，癌癥發育早期階段與一個主動的DNA受損響應和P53-依賴型細胞死亡有關。

　　研究表明，癌變事件所誘導的DNA受損響應是一種強有力的腫瘤抑制機制，而且也可以解釋癌癥前期病灶中P53突變的選擇性壓力。重要的是，DNA受損檢查點的激發出現在染色體不穩定和惡變之前。

　　這加深了研究人員對于癌癥發展的理解，近年來這方面的成果也不少，如美國希望城國家醫學中心等處的研究人員發現在人類癌癥患者中常見的多倍體，能引發FEN-1突變細胞中BRCA1, p19arf，以及其它DNA修復基因的過量表達，這種過量表達會開啟SSB修復，以及非同源性末端接合(Non-homologous end joining, NHEJ)，從而增加DNA修復活性，不過在這一過程中，也常出現染色體易位。

　　DNA甲基化能通過繞過p53介導的衰亡和細胞凋亡，來沉默p53靶基因。這些出現在多倍體腫瘤細胞中的DNA修復應答和修復基因網絡的分子變化，使得這些細胞能逃脫復制應激誘導的衰亡屏障。這些研究說明腫瘤中的多倍體細胞就是通過這樣的方式，達到逃逸的目的，從而也提示科學家們這些相關因子可以作為進一步腫瘤研究的靶因子。

　　為此這也成為了治療癌癥的一個方向，癌細胞的代謝發生改變，導致核苷酸構件氧化，一種酶MTH1清除了氧化的構件，阻止了這種氧化應激摻入到DNA中，成為DNA損傷。這確保了癌細胞的復制過程，使得它們能夠進行分裂和增殖。采用一種MTH1抑制劑可以阻斷該酶，受損核苷酸進入到DNA中造成損傷，可由此殺死癌細胞。正常細胞不需要MTH1，它們通過調控新陳代謝來阻止核苷酸構件損害。找到唯獨癌細胞生存所需的一種普遍酶活性為治療癌癥開辟了一條全新的途徑。