Nature重磅綜述：不采取行動，長新冠或會造成終身殘疾

　　新冠后遺癥也被稱為“長新冠”，世界衛生組織將其定義為：在新冠感染后3個月依然存在癥狀，至少持續2個月，并且無法用其他診斷來解釋。包括疲勞、呼吸急促、胸痛、味覺嗅覺喪失等。

　　疫情三年以來，越來越多的證據表明，新冠不只是一種呼吸系統疾病，而是會影響人體多個組織和器官。常見的有：心臟、呼吸系統、免疫系統、胃腸系統、神經系統、泌尿系統、內分泌系統、生殖系統等。

　　2023年1月13日，美國斯克里普斯研究中心的研究人員在 Nature Reviews Microbiology （IF=78）期刊上發表了一篇題為“Long COVID：major findings，mechanisms and recommendations ”的研究綜述。

　　該研究顯示，長新冠是一種多系統疾病，包括慢性疲勞綜合征、自主神經障礙、對多器官系統的影響以及血管和凝血異常。目前已經影響全世界數百萬人，而且這個數字還在繼續增長。

　　根據2年多的長新冠研究和數十年的慢性疲勞綜合征等疾病研究發現，如果不采取行動，相當比例的長新冠患者可能終身殘疾。

　　目前，診斷和治療的選擇不足，迫切需要進行許多臨床試驗，來嚴格測試治療方法，解決假設的潛在生物學機制，包括病毒持續存在、神經炎癥、過度凝血和自身免疫。

　　根據早期的研究，許多患者在多個器官系統中經歷了數十種癥狀，長新冠包括多種不良健康后果，常見的新發疾病包括心血管、血栓和腦血管疾病、2型糖尿病、肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征（ME/CFS）和自主神經障礙，特別是直立性心動過速綜合征（POTS）癥狀可能持續數年，尤其是在新發ME/CFS和自主神經障礙的情況下，預計會持續一生。

　　從免疫學和病毒學理解

　　一項對輕度急性長新冠患者的研究發現，T細胞改變了，包括耗盡的T細胞、CD4+和CD8+效應記憶細胞數量減少、以及和中央記憶細胞PD1表達升高，持續至少13個月。研究還報道了高度活化的先天免疫細胞，缺乏幼稚T細胞和B細胞，以及I型和III型干擾素的表達升高，持續至少8個月。

　　一項研究將長新冠患者與未感染者和無長新冠的感染者進行了比較，在感染后平均14個月，非經典單核細胞、活化B細胞、雙陰性B細胞以及分泌IL-4和IL-6的CD4+的數量增加，T細胞和傳統樹突狀細胞和耗盡的T細胞數量減少，皮質醇水平降低。

　　多項研究發現，長新冠患者自身抗體水平升高，包括ACE2、β2-腎上腺素受體、毒蕈堿M2受體等。更普遍的是，還發現了高水平的其他自身抗體，包括靶向組織、器官系統、免疫調節蛋白的自身抗體。

　　此外，還有研究在長新冠患者中發現了包括EBV和HHV-6在內的反應性病毒，而這些病毒已在ME/CFS中發現，并導致線粒體斷裂，嚴重影響能量代謝。

　　還有研究顯示，病毒持續存在可能是導致長期癥狀的驅動因素。

　　對血管和器官損傷

　　多項研究顯示，新冠對許多器官系統造成傷害，主要歸因于免疫介導的反應和炎癥，而不是病毒直接感染細胞。包括血栓、肺栓塞和出血事件的風險增加。

　　在長新冠患者中也發現了血細胞大小和硬度的長期變化，有可能影響氧氣輸送。在感染后18個月，與對照組相比，長新冠患者的血管密度長期持續降低，特別是對小毛細血管的影響。

　　一項針對低風險個體的前瞻性研究，觀察了心臟、肺、肝臟、腎臟、胰腺和脾臟，發現201名患者中70%至少有一個器官受損，29%有多個器官受損。在同一研究小組對536名參與者進行的一項為期一年的隨訪研究中，研究作者發現59%的人有單器官損傷，27%的人有多器官損傷。

　　對神經和認知系統影響

　　神經和認知癥狀也是長新冠的主要特征，包括運動障礙、記憶力減退、認知障礙、頭暈和平衡問題、嗅覺或味覺喪失、以及自主神經功能障礙等。

　　一項薈萃分析發現，在感染后12周時，32%的患者出現疲勞，22%的患者出現認知障礙。另一項研究發現，認知障礙會隨著時間的推移而增加，16%的患者在感染后2個月發生，26%的患者在感染后12個月發生。

　　此外，在從新冠中恢復過來的個體中也發現了認知障礙。

　　《柳葉刀》子刊一份超過130萬新冠患者的報告顯示，隨著時間的推移，焦慮和抑郁等心理健康狀況恢復正常，但認知障礙、癲癇發作、癡呆、精神病和其他神經認知疾病的風險持續增加至少2年。

　　ME/CFS、自主神經障礙

　　ME/CFS是一種多系統神經免疫疾病，通常在病毒或細菌感染后發病。高達75%的ME/CFS患者不能全職工作，25%的人患有重度ME/CFS，這意味著他們臥床不起，并依賴他人照顧。

　　重要的是，許多研究人員評論了ME/CFS與長新冠之間的相似性，據估計，大約一半長新冠患者符合ME/CFS癥狀標準，大多數患有長新冠的人報告正在經歷勞累后不適。

　　一項針對長新冠患者和ME/CFS患者的體位性應激研究發現，與健康個體相比，兩組的血液動力學、癥狀和認知異常相似。此外，還有研究顯示，27.1%的新冠患者在發病4年后符合ME/CFS診斷標準。

　　自主神經障礙，特別是POTS，通常與ME/CFS共存，并且也經常有病毒發作。POTS與G蛋白偶聯腎上腺素能受體和毒蕈堿乙酰膽堿受體自身抗體、小纖維神經病和其他神經病變有關。POTS和小纖維神經病變在長新冠患者中很常見，一項研究發現，67%的長新冠患者中出現POTS。

　　對生殖系統影響

　　對生殖系統的影響也經常出現在研究中，有研究顯示，新冠會導致女性的月經周期改變。與月經沒有變化的人相比，同時患有新冠和月經變化的人，更容易出現疲勞、頭痛、身體酸痛和氣短，最常見是月經不調、經前癥狀增加等。

　　此外，還觀察到卵巢儲備功能下降和生殖內分泌紊亂，由于卵巢和子宮內膜組織上存在大量ACE2受體，新冠感染會影響卵巢激素的產生和子宮內膜反應。

　　而對ME/CFS的研究表明，ME/CFS與經前煩躁癥、多囊卵巢綜合征、月經周期異常、卵巢囊腫、提前絕經和子宮內膜異位癥之間存在關聯。

　　在男性中，有研究發現，新冠病毒在陰莖組織中持續存在。與對照組相比，長新冠患者的精子數量、精液量、活力、精子形態和精子濃度受損。

　　對呼吸系統影響

　　呼吸系統疾病是長新冠的常見癥狀，在一項研究中，新冠患者的呼吸系統疾病發生率是一般人群的兩倍，呼吸急促和咳嗽是最常見的呼吸道癥狀，在長新冠患者中分別有40%和20%持續至少7個月。

　　對未住院的長新冠患者分析表明，肺部出現異常，包括空氣滯留和肺灌注。感染后3-6個月對患者進行的免疫學和蛋白質組學研究表明，氣道中有細胞凋亡和上皮損傷。

　　胃腸系統影響

　　長新冠的胃腸道癥狀包括惡心、腹痛、食欲不振、胃灼熱、菌群紊亂和便秘等，而腸道菌群失調也是ME/CFS的關鍵組成部分。研究指出，與對照組相比，長新冠患者腸道菌群失調至少持續14個月，低水平的產丁酸鹽細菌與6個月的新冠密切相關。

　　此外，12.7%的參與者在確診新冠后4個月和3.8%的參與者在診斷后7個月，糞便檢測中持續存在病毒RNA。

　　診斷工具和治療

　　應用于長新冠診斷工具大多處于開發階段，包括用于檢測血栓的成像、用于識別小纖維神經病的角膜顯微鏡、用于檢測心臟損傷的心電圖上QRS復合波、以及使用超極化MRI檢測肺部氣體交換異常。

　　ME/CFS中的生物標記物研究也可能適用于長新冠，包括電阻抗血液測試、唾液測試、紅細胞變形、性別特異性血脂譜和與等碳酸緩沖相關的變量。

　　盡管某些治療對部分人群有效，但目前尚無針對長新冠的廣泛有效治療方法。

　　疫苗、變異體和再感染的影響

　　有研究表明，疫苗提供了部分保護，長新冠的風險降低了15%-41%。

　　不同的變體和疫苗接種水平可能會影響長新冠的發展。Omicron BA.1雙疫苗接種者的長新冠發病率比Delta雙疫苗接種參與者低50%，但三劑疫苗接種者之間沒有顯著差異。研究還發現，在三次接種疫苗的參與者中，Omicron BA.2感染后比BA.1感染后長新冠更為常見。

　　而對于再次感染，研究發現，雖然感染次數的增加，長新冠的風險越來越高。

　　結論

　　長新冠是一種多系統疾病，它已經影響了全世界數百萬人，而且這個數字還在繼續增長。根據2年多的長新冠研究和數十年的ME/CFS等疾病研究，如果不采取行動，相當比例的長期COVID患者可能終身殘疾。目前，診斷和治療選擇不足，迫切需要進行許多臨床試驗，來嚴格測試治療方法，解決其潛在生物學機制。