Nature：一種新的藥物發現工具可篩選超過110億個化合物

　　在我們的細胞表面上存在著叫稱為受體的對接站。從咖啡因和多巴胺到海洛因、四氫大麻酚（THC）和麥角酰二乙胺（LSD）等多種化合物都與這些受體結合。事實上，G蛋白偶聯受體是目前市場上超過30%的藥物的預期作用靶標。但這些藥物往往也會靶向非預期的靶標---想想看，對神經系統進行地毯式轟炸，導致了藥物廣告結尾處經常聽到的一長串副作用。

　　美國北卡羅來納大學醫學院藥理學教授Bryan L. Roth博士說，“我們需要的是更精確、更少傷害、同樣有效的治療方法。但是開發這些更好的藥物并不容易。藥物開發者需要知道藥物的確切化學結構和預期受體，以便在細胞內產生我們想要的確切化學反應。最重要的是要確保藥物不影響其他受體或與靶受體結合，但以這樣的方式結合會在細胞內引發意想不到的后果。”

圖片來自Pixabay/CC0 Public Domain。

　　Roth說，“在過去，科學家們會針對治療靶標逐一測試分子，這是一個漫長而昂貴的操作。因此，科學家們構建了虛擬的分子文庫和復雜的計算機程序，一次測試數十萬個分子。我們所說的‘測試’是指計算機程序搜索了一個分子數據庫，這個分子數據庫中的大量分子在理論上可以被創造出來，并且在理論上可以以適當的親和性與給定的細胞受體結合。然后科學家們可以在計算機程序中對化學鍵進行調整，以優化分子的結構。然后，科學家們可以實際制造出其中的一小部分分子，并在細胞培養物中進行測試。”

　　虛擬文庫的建立是該領域的一個巨大飛躍。測試數十萬個可能的分子聽起來似乎很多，其中的一些分子可能具有值得研究的特性。但是，有數十億個可能的化學組合，理論上可能導致創造出近乎無限的分子或潛在藥物。結果，科學家們最終創造了巨大的理論化合物文庫：數十億個大部分‘未被發現’和未被探索的分子，它們可能與特定的細胞靶點結合，也可能不結合；它們可能有也可能根本沒有治療價值。

　　Roth說，“不幸的是，化學空間是巨大的。據估計，理論上存在的化學物比宇宙中實際存在的分子還要多。只有一小部分潛在的化學物可以進行物理測試。”

　　因此，在一項新的研究中，Roth與來自美國南加州大學和東北大學的研究人員合作，驗證了V-SYNTHES，這是一種新型的計算方法，由南加州大學的Vsevolod Katritch博士開發，允許科學家們首先確定稱為synthon-----分子內的假設單元---的構成單元（building block）的最佳組合。作為種子，synthon可以生長為具有最佳預測能力的與受體靶標結合的分子層次結構。相關研究結果于2021年12月15日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Synthon-based ligand discovery in virtual libraries of over 11 billion compounds”。

　　Roth說，“這種方法使得科學家們能夠通過計算方法針對一種治療靶標測試數十億個化合物。據我們所知，這是迄今為止最大的成功計算篩選。”

　　正如在這篇論文中所描述的那樣，這些作者針對大麻的活性成分THC靶向結合的大麻素受體CB2測試了110億個理論上的化合物。

　　Katritch實驗室開發出這種方法并進行了計算研究。在東北大學的Alexandros Makryannis博士實驗室和Roth實驗室的幫助下，他們發現了一種新的化合物，它是一種高選擇性和強效的CB2拮抗劑---一種抑制或阻止受體活性的化合物。然后，Makryannis實驗室和Roth實驗室驗證了這種篩選和發現。他們進一步針對另一種靶標---激酶ROCK1---驗證了這一過程。

　　Roth說，“V-SYNTHES代表了藥物發現領域的一個重大進展。它很容易擴展和適應，它應該為發現大量疾病的潛在治療性化學物開辟新的前景，其速度之快是以前不可能實現的。”