Nature：乳腺癌的第一次大規模蛋白組基因組研究成果

　　基于癌癥基因組的Atlas (TCGA)計劃的數據，美國的科學家聯合小組已經完成乳腺癌的第一次大規模“蛋白基因組（proteogenomic）”研究，將DNA突變聯系到蛋白信號并幫助確定癌癥驅動基因。這項研究由美國國家癌癥研究所的腫瘤臨床蛋白質組學分析聯盟成員進行，包括貝勒醫學院、MIT和哈佛的Broad研究所，Fred Hutchinson癌癥研究所，紐約大學Langone醫學中心和華盛頓大學醫學院。這項研究工作主要針對蛋白質，以及它們的修飾來更好地理解癌癥。發表在6月2日的Nature上的相關文章表明了整合基因組和蛋白組數據獲得更完整的癌癥生物學圖景，比任何單獨的分析都要全面。

　　1聯系起基因組和蛋白組及磷酸蛋白組

　　文章的一名資深作者，貝勒醫學院的Matthew Ellis博士說啊：“我們對復雜的癌癥基因組如何會導致復發和死亡率的驅動生物學并不完全了解。這些發現的結果表明，蛋白基因組整合有一天會被證明是一個強大的臨床工具，使我們能夠彌補腫瘤基因組學和臨床行為之間巨大的知識差距。”

　　對77名已經被TCGA計劃基因組特征分析過后的乳腺癌樣本的蛋白組（細胞中所有的蛋白）和磷酸化蛋白組（蛋白被磷酸化驅動細胞中的通訊）的努力產生了對其全局的概述。雖然在TCGA計劃中發現在癌癥中有廣泛的體細胞突變，但這些突變對于細胞功能或是患者預后的影響是未知的。此外，并非所有的突變基因都是癌癥真正的驅動者，有些突變只有很少的功能效應，另外有些突變是在非常廣的DNA區域中發現被刪除或有額外的拷貝。所以通過研究候選基因列表的蛋白活性可以幫助確定治療目標。

　　2運用高分辨率的質譜技術

　　在這項研究中，研究人員使用了準確的、高分辨率質譜技術，這個技術讓被研究蛋白質覆蓋的面遠超過傳統抗體覆蓋的。這讓研究人員能在一個非常深的覆蓋率水平上，對12,000個蛋白和33,000個蛋白磷酸化位點進行量化。

　　Broad研究所的蛋白組平臺負責人，資深作者StevenCarr說：“樣品處理和儀器的進步帶來了對基于質譜的蛋白組學的一場革命。我們現在可以將其應用到磷酸蛋白組學上，這是對理解信號傳遞在癌癥和其它疾病過程中的作用起到關鍵的作用。在我們的方法之前達不到的規模上，產生強大的和可重復的數據。”

　　3發現乳腺癌亞型的蛋白標記和信號通路

　　與其它癌癥一樣，乳腺癌腫瘤也有許多突變，所以研究它們都需要用無數的實驗來識別模型系統中各種突變組合的影響。運用這種方法，研究團隊可以研究那些產生了突變的癌細胞并分析細胞蛋白質的綜合輸出。

　　NIH國立癌癥研究所的執行主任DouglasLowy博士說：“來自癌癥蛋白組和基因組數據聯合分析有潛力得出新的見解。蛋白組的數據現在可以提供單用基因組分析較難或不能獲得的有關蛋白水平和活性的信息。”

　　該研究發現了乳腺癌亞型的蛋白標記和信號通路以及腫瘤攜帶有頻繁的比如PIK3CA和 TP53這樣的突變。研究隊伍也將一些基因拷貝數的變化和蛋白水平變化聯系了起來，鑒定了10個新的候選調控因子。其中兩個候選基因SKP1 和CETN3，可以聯系到癌基因表皮生長因子受體EGFR，這是特別突出的乳腺癌亞型的標志，被稱為“基底細胞樣”腫瘤。

　　利用轉錄水平分析，科學家們將乳腺癌分為四大類：luminal A和B亞型、基底樣腫瘤與HER2基因富集腫瘤。在這項工作中，研究人員運用蛋白質組和磷酸蛋白質組的數據概括基底細胞和luminal亞型。他們還通過磷酸化途徑將腫瘤歸類，鑒定了一個基質豐富的集群，都突出了一個用mRNA方法沒有發現的G蛋白偶聯受體的亞型。

　　在乳腺癌的研究和治療中，科學家和醫生希望能鑒定除了HER2之外更多的能用藥物處理的激酶蛋白。比如曲妥珠單抗（赫賽汀）可以在20%過度表達HER2蛋白乳腺癌患者中以HER2為靶。在這個研究中，研究人員對激酶的磷酸化狀態進行分析，在乳腺癌組織樣本中突出的異常活化的激酶是HER2, CDK12, PAK1, PTK2, RIPK2 和TLK2。

　　華盛頓大學McDonnell基因組研究所的助理主任Li Ding博士說：“了解蛋白在細胞中是怎樣工作的對于我們來說非常重要，這是一個綜合性的工作，確實能給我們一個全新的認識。蛋白基因組的方法顯示了能具體到更小的蛋白和它們的修飾，讓我們從治療的角度來看待問題。”