Nature：巨噬細胞最新“戰績”！PI3Kγ或成免疫療法關鍵

　　在這項最新的研究中，來自加州大學圣地亞哥分校、Moores癌癥中心等機構的科學家們找到了一種能夠使癌癥免疫療法療效最大化的方法。研究人員找到了控制免疫抑制的一個關鍵分子開關，有望進一步改善現有的、對抗多種疾病（癌癥、老年癡呆癥、克羅恩病等）的免疫療法。

　　目標：關鍵成員巨噬細胞

　　當我們遭遇病原體、損傷或者疾病時，免疫系統的初始反應是形成巨噬細胞。這種白細胞能夠表達細胞因子（促炎蛋白，pro-inflammatory protein），反過來激活另一種免疫細胞——T細胞，應付這些健康威脅。隨后，巨噬細胞會轉換 “閥門”，表達其它的細胞因子，抑制T細胞的活化，促進組織修復。

　　然而，在慢性炎癥性疾病（如阿爾茨海默氏癥和克羅恩病）中，巨噬細胞會繼續表達促炎細胞因子和其它物質，殺死或改變正常細胞。在癌癥中，大量的巨噬細胞成為癌細胞的“盟友”，表達抗炎細胞因子，誘導免疫抑制，有效阻止康復過程。

　　成果：發現關鍵分子PI3Kγ

　　在這項研究中，通訊作者Judith A. Varner教授和同事們找到了參與這些過程的一個關鍵“玩家”——巨噬細胞中的PI-3激酶γ（PI-3 kinase gamma，PI3Kγ）。小鼠研究中，他們發現，巨噬細胞的PI3Kγ信號通過抑制抗腫瘤T細胞的激活促進免疫抑制。阻斷PI3Kγ激活了免疫響應，顯著抑制了移植瘤的生長。

　　同時，阻斷PI3Kγ還提高了某些腫瘤對已有抗癌藥物的敏感性，協同增強了現有癌癥免疫療法的根除腫瘤的能力。此外，研究人員還鑒定出了小鼠和癌癥患者中免疫抑制和響應的一種分子標簽（molecular signature）。這一發現有望被用于追蹤免疫療法的療效。

　　基礎：相關研究成果積累

　　事實上，Varner教授和同事們今年5月發表在Cancer Discovery上的一項成果為Nature上的這項研究奠定了基礎。在當時的研究中，科學家們報告稱，在動物模型中，阻斷腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages）中的PI3Ky能夠刺激免疫反應，抑制腫瘤細胞的侵襲、轉移和胰腺導管腺癌（PDAC）導致的纖維化瘢痕（fibrotic scarring）。

　　PDAC是人類最常見的胰腺惡性腫瘤，極具侵襲性，很難治療。Nature論文的第一作者Megan M. Kaneda博士說：“PDAC是實體瘤中5年生存率最差的腫瘤之一，迫切的需要新的治療方法。”

　　此外，去年12月發表在Cancer Discovery上的另一項研究中，Varner教授和同事們通過動物研究，揭示了擾亂B細胞與腫瘤相關巨噬細胞的交互作用如何抑制PDAC的生長，改善標準治療化療的響應力。具體來說，科學家們發現，抑制Bruton酪氨酸激酶能夠修復T細胞依賴性抗腫瘤免疫響應。該酶在B細胞和巨噬細胞的功能中發揮了關鍵作用。

　　前景：升級癌癥免疫療法

　　參與該研究的Ezra Cohen博士表示，近期發展的一些癌癥免疫療法對刺激機體的適應性免疫反應發揮了令人鼓舞的效果。但這些療法只能用于部分患者，這可能是因為它們沒有改變由腫瘤相關巨噬細胞創建的免疫抑制微環境。

　　Varner教授說：“免疫療法，如T細胞檢查點抑制劑在早期的治療和試驗中展現出了巨大的希望，但是它們并不是普遍有效的。我們鑒定出的新方法能夠提高現有免疫療法的有效性，同時也加強了對癌癥免疫抑制關鍵機制的理解，將幫助發展更高效的免疫療法。”