Nature：揭示乳腺癌向大腦轉移新機制

　　在2018年，乳腺癌是全球女性中最常見的癌癥，約占報道的所有癌癥的四分之一。當乳腺癌發生轉移時，大腦是常見的目的地。

　　乳腺癌腦轉移（breast-to-brain metastases, B2BM）的高發生率使得科學家們猜測乳腺癌細胞向大腦中遷移并播種腫瘤是有內在原因的。闡明這一內在原因可能會為我們提供最大程度地減少甚至完全阻止B2BM的手段。

　　在一項新的研究中，來自瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）下屬的瑞士實驗癌癥研究所（ISREC）的研究人員發現B2BM涉及N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR），該受體存在于神經元的細胞膜上，并且參與傳播神經沖動。NMDAR由在這種神經沖動的突觸傳遞期間從突觸前神經元釋放的谷氨酸激活。相關研究結果于2019年9月18日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Synaptic proximity enables NMDAR signalling to promote brain metastasis”。

圖片來自W. Jiao and Q. Zeng (EPFL)。

　　ISREC研究人員在過去已發現谷氨酸激活的NMDAR信號有助于神經內分泌腫瘤和導管胰腺腫瘤的侵襲性生長，并且這種選擇性的神經元信號通路通常與多種癌癥類型的不良治療預后有關。因此，當這些研究人員開始尋找參與B2BM的罪魁禍首時，NMDAR就位居榜首。

　　這項新的研究取得了成果：這些研究人員在實驗室中培養了B2BM細胞，以研究它們與NMDAR之間的關系。不出所料，借助于這些細胞選定的神經元信號通路，NMDAR將它的作用傳遞給神經元。

　　這似乎表明B2BM的關鍵涉及開啟NMDAR。盡管某些癌細胞會分泌足夠的谷氨酸來自我激活NMDAR，但是這項新的研究發現它在乳腺癌細胞中并不充足。那么，它們如何激活NMDAR受體呢？

　　在一項突破性的發現中，這些研究人員發現乳腺癌細胞與通常分泌谷氨酸作為神經遞質的神經元形成“偽三方突觸（pseudo-tripartite synapse）”，這是因為它們類似于兩個神經元與周圍的非神經元支持細胞（比如星形膠質細胞）之間形成的三方突觸。

　　一旦這些偽三方突觸形成，這些神經元就會為乳腺癌細胞提供充足的谷氨酸，這樣就能夠激活NMDAR受體，從而提供了這些研究人員所稱的“腦轉移的潛在理論依據”。

　　論文通訊作者、瑞士實驗癌癥研究所的Douglas Hanahan說，“這種促進大腦轉移性腫瘤生長的顯著機制為我們增加了關于腦轉移特性的知識基礎，我們希望這將可用于預防和治療。所面臨的挑戰在于癌細胞與正常神經元突觸的潛在接近，而NMDAR信號對于正常的神經元突觸至關重要。因此，在未來的研究中，我們和其他人將需要尋找谷氨酸觸發的轉移性乳腺癌細胞中的特定弱點，通過治療性靶向這些弱點就可阻斷腦轉移，同時讓附近的正常神經元免受損傷。”